ميتفورمين

يُعد الميتفورمين الذي يُباع تحت الاسم التجاري جلوكوفاج (بالإنجليزية: Glucophage)‏ (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجّل الملكيّة، يُسوّق بالأسماء جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما)، دواء خافض لسكر الدم يؤخذ عن طريق الفم من فئة البيغوانيد. وهو خط العلاج الأول لعلاج السكري النمط الثاني،[1][2] خاصة في الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة.[3] كما أنها تستخدم في علاج متلازمة تكيس المبايض.[1] لا يرتبط بزيادة الوزن،[4] ويتم تناوله عن طريق الفم.[1] يستخدم أحيانًا كإضافة خارج الملصق لتقليل مخاطر زيادة الوزن لدى الأشخاص الذين يتناولون مضادات الذهان وكذلك فينيلزين.[5][6][7][8]

ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
أسماء أخرى

N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide

المعرفات
رقم CAS 657-24-9 Y
بوب كيم (PubChem) 4091  Y
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
  • C[n](C):c(:[nH]):[nH]:c(:[nH]):[nH2]
  • CN(C)C(=N)NC(N)=N

  • 1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3,(H5,5,6,7,8) Y
    Key: XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N Y

الخواص
صيغة كيميائية C4H11N5
كتلة مولية 129.16 غ.مول−1
log P 1.254
علم الأدوية
توافر حيوي 50–60%
طريق التناول Oral
Elimination
half-life		 6.2 hours
إخراج Renal
الوضع القانوني POM(UK) ℞-only(US)
مركبات متعلقة
مركبات ذات علاقة
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)

تم حدّ استخدامه في سكري الحوامل بسبب مخاوف تتعلّق بالسلامة. وقد جُرّب في أمراض أخرى تلعب بها مقاومة الإنسولين دورًا مهمًا. يعمل الميتفورمين عن طريق تثبيط إنتاج الجلوكوز من الكبد.[9]يسبب الميتفورمين بعض الآثار الضائرة عندما يوصف بشكل مناسب (الأكثر شيوعًا هو اضطراب الجهاز الهضمي) وارتُبط بخطر منخفض لنقص سكر الدم. يمكن أن يشكّل الحماض اللاكتاتي (ارتفاع مستوى حمض اللبنيك في الدم) مصدر قلق خطير عند تناول جرعة زائدة وعند وصفه لمرضى مع موانع الاستعمال. الميتفورمين جيد التحمل بشكل عام.[10] تشمل الآثار الضارة الشائعة الإسهال والغثيان وآلام البطن.[1] ولديه مخاطر منخفضة للتسبب في انخفاض نسبة السكر في الدم.[1] يُصدر قلق إذا تم استخدام الدواء بجرعات كبيرة جدًا أو تم وصفه للأشخاص الذين يعانون من مشاكل حادة في الكلى.[11][12] لا ينصح باستخدامه لمن يعانون من أمراض الكبد. الميتفورمين هو عامل خافض لفرط سكر الدم.[1] وهو يعمل عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوز في الكبد، عن طريق زيادة حساسية الأنسولين في أنسجة الجسم،[1] وزيادة إفرازعامل النمو (GDF15)، مما يقلل الشهية وتناول السعرات الحرارية.[13][14] [15] اكتشف الميتفورمين في عام 1922.[16] بدأ الطبيب الفرنسي جان ستيرن الدراسة على البشر في الخمسينيات من القرن الماضي.[16] قدم كدواء في فرنسا عام 1957 والولايات المتحدة عام 1995.[1][17] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.[18] الميتفورمين هو الدواء الأكثر استخدامًا لمرض السكري الذي يؤخذ عن طريق الفم.[16] وهو متوفر كدواء عام.[1] في عام 2018، كان رابع أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 83 مليون وصفة طبية.[19][20]

الاستخدامات الطبية

يستخدم الميتفورمين لخفض نسبة السكر في الدم لدى المصابين بداء السكري النمط الثاني.[21] كما أنه يستخدم كعامل خط ثاني للعقم عند أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض.[21][22]

داء السكري النمط الثاني

توصي كل من جمعية السكري الأمريكية والكلية الأمريكية للأطباء بالميتفورمين كعامل خط أول لعلاج السكري النمط الثاني.[23][24][25]إنه فعال مثل ريباغلينيد وأكثر فعالية من جميع أدوية داء السكري من النوع الثاني عن طريق الفم.[26]

الفعالية

قدمت الدراسة الاستباقية لمرض السكري في المملكة المتحدة، وهي تجربة سريرية كبيرة أجريت في 1980-1990، دليلاً على أن الميتفورمين قلل من معدل النتائج السلبية للقلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن مع داء السكري من النوع 2 مقارنة بالعوامل الأخرى الخافضة لفرط سكر الدم.[27] ومع ذلك، فإن الأدلة المتراكمة من تجارب أخرى وأكثر حداثة، قللت من الثقة في فعالية الميتفورمين للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.[28][29] تتحسن النتائج حتى عند المصابين بدرجة معينة من أمراض الكلى أو قصور القلب أو أمراض الكبد المزمنة.[30]

الإرشادات العلاجية للجمعيات المهنية الكبرى، بما في ذلك الرابطة الأوروبية لدراسة مرض السكري، والجمعية الأوروبية لأمراض القلب، والجمعية الأمريكية لمرض السكري، تصف الآن الدليل على الفوائد القلبية الوعائية للميتفورمين باعتبارها ملتبسة.[24][31]

في عام 2017، تم تحديث إرشادات الكلية الأمريكية للأطباء للتعرف على الميتفورمين باعتباره العلاج الأول لمرض السكري من النوع 2. تحل هذه الإرشادات محل المراجعات السابقة. على سبيل المثال، وجدت مراجعة عام 2014 دليلًا مبدئيًا على أن الأشخاص الذين عولجوا بالسلفونيل يوريا كانوا أكثر عرضة لخطر الإصابة بانخفاض شديد في نسبة السكر في الدم (RR 5.64)، على الرغم من أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية غير المميتة كانت أقل من مخاطر أولئك الذين عولجوا بالميتفورمين (RR 0.67). لم تتوفر بيانات كافية في ذلك الوقت لتحديد الخطر النسبي للوفاة أو الوفاة من أمراض القلب.[32]

يقلل استخدام الميتفورمين من وزن الجسم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2،[33][34]على عكس السلفونيل يوريا، الذي يرتبط بزيادة الوزن.[34] تظهر بعض الأدلة أن الميتفورمين يرتبط بفقدان الوزن عند من يعانون من السمنة في حالة عدم وجود مرض السكري.[35][36] لدى الميتفورمين مخاطر أقل للإصابة بنقص السكر في الدم مقارنة بالسلفونيل يوريا،[37] [38]على الرغم من حدوث نقص السكر في الدم بشكل غير شائع أثناء التمرينات الرياضية الشديدة، أو نقص السعرات الحرارية، أو عند استخدامه مع عوامل أخرى لخفض نسبة السكر في الدم.[39][40] يقلل الميتفورمين بشكل متواضع من مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة والدهون الثلاثية.[37][38]

متلازمة تكيس المبايض

في أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض (PCOS)، تظهر أدلة أولية أن استخدام الميتفورمين يزيد من معدل المواليد الأحياء.[41] وهذا يشمل أولئك الذين لم يتمكنوا من الحمل مع عقار كلوميفين.[42] لا يبدو أن الميتفورمين يغير من خطر الإجهاض.[41] عثر على عدد من الفوائد الأخرى أيضًا أثناء الحمل وفي الأشخاص غير الحوامل المصابين بمتلازمة تكيس المبايض.[43][44] في مراجعة محدثة لـكوشران (2020) حول الميتفورمين مقابل الدواء الوهمي أو عدم العلاج قبل أو أثناء التلقيح الاصطناعي اوالحقن المجهري لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض، لم يتم العثور على دليل قاطع على معدلات المواليد الحية المحسنة.[45]في بروتوكولات ناهض الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية الطويلة كان هناك عدم يقين في الأدلة على معدلات المواليد الحية المحسنة ولكن يمكن أن تكون هناك زيادات في معدل الحمل السريري.[45] باختصار بروتوكولات مضادات الهرمون المطلق لمواجهة الغدد التناسلية قد يقلل الميتفورمين معدلات المواليد الأحياء مع عدم اليقين بشأن تأثيره على معدل الحمل السريري.[45] قد يؤدي الميتفورمين إلى انخفاض في متلازمة فرط تنبيه المبيض ولكن يمكن أن يأتي مع تكرار أكبر للآثار الجانبية.[45] كان هناك عدم يقين بشأن تأثير الميتفورمين على الإجهاض.[45] لا تدعم الأدلة الاستخدام العام أثناء الحمل لتحسين نتائج الأمهات والرضع عند النساء البدينات.[46]

أوصى المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري في المملكة المتحدة في عام 2004 بإعطاء الميتفورمين للنساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض ومؤشر كتلة الجسم فوق 25 للإباضة والعقم عندما تفشل العلاجات الأخرى في تحقيق النتائج.[47] لا توصي إرشادات الممارسة السريرية البريطانية والدولية بالميتفورمين كعلاج من الدرجة الأولى أو لا توصي به على الإطلاق،[48] باستثناء النساء اللاتي يعانين من عدم تحمل الجلوكوز.[49] تشير الدلائل الإرشادية إلى عقار كلوميفين (دواء معالج للعقم) كخيار علاجي أول، وتؤكد على تعديل نمط الحياة بشكل مستقل عن العلاج الطبي. يقلل علاج الميتفورمين من خطر الإصابة بداء السكري من النوع 2 لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض اللاتي أظهرن ضعفًا في تحمل الجلوكوز عند خط الأساس.[50][51]

داء السكري والحمل

وجدت مراجعة شاملة لاستخدام الميتفورمين أثناء الحمل مقارنة بالأنسولين وحده أمانًا جيدًا على المدى القصير لكل من الأم والطفل، ولكن الأمان غير واضح على المدى الطويل.[52] وجدت العديد من الدراسات القائمة على الملاحظة والتجارب العشوائية ذات الشواهد أن الميتفورمين فعال وآمن مثل الأنسولين لإدارة سكري الحمل.[53][53] ومع ذلك، فقد أثيرت العديد من المخاوف وهناك نقص في الأدلة على سلامة الميتفورمين على المدى الطويل لكل من الأم والطفل.[54] بالمقارنة مع الأنسولين، فإن النساء المصابات بسكري الحمل المعالجات بالميتفورمين يكتسبن وزنًا أقل ويقل احتمال الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل.[54] [55]الأطفال الذين يولدون لنساء عولجن بالميتفورمين لديهم دهون حشوية أقل ، وهذا قد يجعلهم أقل عرضة لمقاومة الأنسولين في وقت لاحق من الحياة.[56] أدى استخدام الميتفورمين لسكري الحمل إلى أطفال أصغر مقارنةً بالعلاج بالأنسولين. ومع ذلك، على الرغم من انخفاض الوزن عند الولادة في البداية، فإن الأطفال الذين تعرضوا للميتفورمين أثناء الحمل قد تسارع نموهم بعد الولادة، وكانوا أثقل في منتصف الطفولة من أولئك الذين تعرضوا للأنسولين أثناء الحمل. هذا النمط من انخفاض الوزن الأولي عند الولادة متبوعًا بنمو اللحاق بالركب الذي يتجاوز الأطفال المقارن قد ارتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية على المدى الطويل.[57]

تغير الوزن

عادة ما يرتبط استخدام الميتفورمين بفقدان الوزن.[58] يبدو أنه آمن وفعال في مواجهة زيادة الوزن التي تسببها الأدوية المضادة للذهان أولانزابين وكلوزابين (دواء مهدئ).[59][60]على الرغم من وجود انعكاس بسيط في زيادة الوزن المرتبطة بالكلوزابين مع الميتفورمين، فإن الوقاية الأولية من زيادة الوزن تكون أكثر قيمة.[61]

استخدم مع الأنسولين

قد يقلل الميتفورمين من متطلبات الأنسولين في مرض السكري النمط الأول، وإن كان ذلك مع زيادة خطر الإصابة بنقص السكر في الدم.[62]

موانع الاستعمال

يمنع استخدم الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من:

  • ضعف كلوي حاد (معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) أقل من 30 مل / دقيقة / 1.73 م 2)[63]
  • فرط الحساسية المعروف للميتفورمين.[63]

يتم إعطاء تحذيرات أيضًا فيما يتعلق باستخدام الميتفورمين في حالات القصور الكلوي الأقل خطورة ، والأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر ، وحالات نقص الأكسجين (على سبيل المثال ، قصور القلب الاحتقاني الحاد) ، والإفراط في تناول الكحول، والاختلال الكبدي، والاستخدام المتزامن لبعض الأدوية (مثل الأنهيدراز الكربوني مثبطات مثل توبيراميت)، والجراحة، وغيرها من الإجراءات، أو في الأشخاص الذين خضعوا لدراسة إشعاعية مع إعطاء عامل تباين معالج باليود.[بحاجة لمصدر طبي]

يوصى بإيقاف الميتفورمين مؤقتًا قبل أي إجراء يتضمن استخدام عوامل التباين باليود (مثل التصوير المقطعي المحوسب أو تصوير الأوعية الدموية) بسبب زيادة خطر الإصابة بالحماض اللبني الناتج عن ضعف وظائف الكلى.[65][66]يمكن استئناف الميتفورمين بعد يومين بعد إدارة التباين، إذا كانت وظيفة الكلى كافية ومستقرة.

الأعراض الجانبية

أشهر الأعراض الجانبية للميتفورمين والأكثر انتشاراً هي تهيّج الجهاز الهضمي، بما في ذلك الإسهال والتشنجات والغثيان والقيء وزيادة انتفاخ البطن. حيث يرتبط الميتفورمين بشكل أكثر شيوعًا بالأعراض الجانبية المَعِديّة المعوية (الأعراض الجانبية التي ترتبط بالجهاز الهضمي) من معظم الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر.[67] أخطر عرض جانبي ضار محتمل للميتفورمين هو الحماض اللاكتيكي هذه المضاعفات نادرة، والغالبية العظمى من هذه الحالات مرتبطة بحالات مثل ضعف الكبد أو وظائف الكلى، وليس بالميتفورمين نفسه.[68] ليس من المستحسن استخدام الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكلى الحادة، ولكن لا يزال يتم استخدامه بجرعات أقل عند المصابين بمشاكل في الكلى.[69]

الجهاز الهضمي

يمكن أن يسبب اضطراب الجهاز الهضمي انزعاجًا شديدًا. وهو الأكثر شيوعًا عند إعطاء الميتفورمين لأول مرة، أو عند زيادة الجرعة.[64] غالبًا ما يمكن تجنب الانزعاج عن طريق البدء بجرعة منخفضة (1.0 إلى 1.7 جرام / يوم) وزيادة الجرعة تدريجيًا، ولكن حتى مع الجرعات المنخفضة، قد لا يتمكن 5٪ من الأشخاص من تحمل الميتفورمين.[64][70] قد يؤدي استخدام مستحضرات بطيئة أو ممتدة المفعول إلى زيادة القدرة على التحمل.[24]

ارتبط استخدام الميتفورمين على المدى الطويل بزيادة مستويات الهوموسيستين،[71] وسوء امتصاص فيتامين بي12.[64][72][73] ترتبط الجرعات العالية والاستخدام المطول بزيادة حدوث نقص فيتامين بي12،[74] ويوصي بعض الباحثين باستراتيجيات الفحص أو الوقاية.[75]

الحماض اللاكتيكي

تقريباً لا يحدث الحماض اللبني أبدًا مع استخدام الميتفورمين أثناء الاستخدام الروتيني له.[76] تبلغ معدلات الحماض اللبني (اللاكتيكي) المرتبط بالميتفورمين حوالي تسعة لكل 100000 شخص/ سنة، وهو ما يماثل المعدل الأساسي للحماض اللبني في عموم السكان.[77] حيث بيّنت مراجعة منهجية إلى عدم وجود بيانات تربط بشكل نهائي بين الميتفورمين والحماض اللبني.[78]

يعتبر الميتفورمين آمنًا بشكل عام للأشخاص الذين يعانون من مرض الكلى المزمن الخفيف إلى المتوسط، مع تقليل تناسبي لجرعة الميتفورمين وفقًا لشدة معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ومع التقييم الدوري لوظائف الكلى (على سبيل المثال، القياس الدوري للكرياتينين في البلازما).[79] توصي الغذاء والدواء اإدارةلأمريكية (FDA) بتجنب استخدام الميتفورمين في أمراض الكلى المزمنة الأكثر شدة، أقل من الحد الأقصى لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) 30 مل/ دقيقة/ 1.73 متر مربع.[80] يقل امتصاص الكبد للاكتات باستخدام الميتفورمين لأن اللاكتات هي ركيزة لتكوين السكر في الكبد، وهي عملية يثبطها الميتفورمين. في الأفراد الأصحاء يتم التخلص من هذا الفائض الطفيف من خلال آليات أخرى (بما في ذلك الامتصاص من قبل الكلى غير المصابة)، ولا يحدث ارتفاع ملحوظ في مستويات اللاكتات في الدم.[81] نظرًا لضعف شديد في وظائف الكلى، يتم تقليل تصفية الميتفورمين واللاكتات، مما يؤدي إلى زيادة مستويات كليهما، وربما يتسبب في تراكم حمض اللاكتيك. لأن الميتفورمين يقلل من امتصاص الكبد للاكتات، فإن أي حالة قد تعجل من الحماض اللبني هي موانع. تشمل الأسباب الشائعة إدمان الكحول (بسبب استنفاد مخازن NAD+) وفشل القلب وأمراض الجهاز التنفسي (بسبب عدم كفاية أكسجة الأنسجة)؛ السبب الأكثر شيوعًا هو مرض الكلى.[82]

قد يحدث أيضًا إنتاج اللاكتات المرتبط بالميتفورمين في الأمعاء الغليظة، مما قد يساهم في الإصابة بالحماض اللبني لدى الأشخاص الذين يعانون من عوامل الخطر.[83] ومع ذلك، فإن الدلالة السريرية لهذا غير معروفة، ويعزى خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين إلى انخفاض امتصاص الكبد بدلاً من زيادة إنتاج الأمعاء.[81][82][84]

يزداد خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين أيضًا بسبب تناول جرعة زائدة هائلة من الميتفورمين، على الرغم من أن الجرعات الكبيرة جدًا لا تكون قاتلة في كثير من الأحيان.[85]

جرعة مفرطة

تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا بعد تناول جرعة زائدة القيء، والإسهال، وآلام البطن، وعدم انتظام دقات القلب، والنعاس، ونادرًا نقص أو ارتفاع السكر في الدم.[86][87] يعتبر علاج الجرعة الزائدة من الميتفورمين علاجاً داعمًا بشكل عام، حيث لا يوجد علاج محدد معروف. يُنصح بالعلاجات خارج الجسم في الجرعات الزائدة الشديدة.[88]

بسبب الوزن الجزيئي المنخفض للميتفورمين ونقص الارتباط ببروتين البلازما، فإن هذه التقنيات لها فائدة في إزالة الميتفورمين من بلازما الدم، مما يمنع زيادة إنتاج اللاكتات.[88] يمكن تحديد كمية الميتفورمين في الدم أو البلازما أو المصل لمراقبة العلاج أو تأكيد تشخيص التسمم أو للمساعدة في تحقيق الوفاة الشرعي. عادة ما تكون تركيزات الميتفورمين في الدم أو البلازما في نطاق 1-4 مل غم/ لتر في الأشخاص الذين يتلقون جرعات علاجية، 40-120 مل غم/ لتر في ضحايا الجرعة الزائدة الحادة، و 80-200 مل غم/ لتر في الوفيات. يتم استخدام تقنيات الكروماتوغرافيا بشكل شائع.

التفاعلات

يتسبب السيميتيدين مضاد مستقبلات الهستامين 2 في زيادة تركيز الميتفورمين في البلازما عن طريق تقليل تصفية الميتفورمين عن طريق الكلى؛[89] يتم التخلص من كل من الميتفورمين والسيميتيدين من الجسم عن طريق الإفراز الأنبوبي (نقل المواد من الشعيرات الدموية حول الأنبوب إلى التجويف الأنبوبي الكلوي)، وكلاهما وخاصة الكاتيون (موجب الشحنة) من السيميتيدين، قد يتنافسان على نفس آلية النقل.[90] وجدت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية أن المضاد الحيوي سيفاليكسين يزيد أيضًا من تركيزات الميتفورمين بآلية مماثلة؛ من الناحية النظرية قد تنتج الأدوية الكاتيونية الأخرى نفس التأثير.[90]

يتفاعل الميتفورمين أيضًا مع الأدوية المضادة للكولين، نظرًا لتأثيرها على حركة المعدة. تقلل الأدوية المضادة للكولين من حركة المعدة، وتطيل من الوقت الذي تقضيه الأدوية في الجهاز الهضمي. قد يؤدي هذا الضعف إلى امتصاص المزيد من الميتفورمين أكثر من عدم وجود عقار مضاد للكولين، مما يزيد من تركيز الميتفورمين في البلازما ويزيد من مخاطر الآثار الضارة.[91]

آلية التأثير

اقتُرِحت العديد من الآليات المحتملة لعمل الميتفورمن ولكن بقيت الآلية الجزيئية للميتفورمين غير مفهومة تمامًا. فمن الاليات المقترحة أنه يعمل على تثبيط السلسلة التنفسية للميتوكوندريا (المعقد 1)، تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات، تثبيط ارتفاع أُحادي فوسفات الأدينوزين الحَلقي (cAMP) النّاجِم عنالجلوكاجون مع انخفاض تنشيط بروتين كينيز ألفا (PKA) ، تثبيط نازع الهيدروجين من فوسفات الجليسرول في المايتوكندريا، وتأثيره على النّبيتات الجرثومية المعويّة.[92][93][94] كما أنّ الميتفورمين له تأثيراتٌ على الشّهية يُؤدي إلى فقدانها عند معظم الناس، مما يقلل من السّعرات الحراريّة.[95] ويقلل الميتفورمين من استحداث السكر (إنتاج الجلوكوز) في الكبد.[83] [96]كما يثبط الميتفورمين الإفراز القاعديّ من الغدة النّخامية لهرمون النّمو، وهرمون قشر الكظر، والهرمون المنبه للجريب، والتعبير الوراثي عن البروبيوميلانوكورتين [97]-بروتين سكري مؤلف من 240 حمض أميني- الَّذي يُساهم في تحسين الميتفورمين لحساسية الأنسولين في الجسم مع عدّة طرق عمل له على الأنسجة التي تشمل الكبد والعضلات الهيكلية والأنسجة الدهنية والمبايض.[50][98] المريض العادي المصاب بالسكري من النوع الثاني لديه ثلاثة أضعاف المعدل الطبيعي لاستحداث السكر ولكن العلاج بالميتفورمين يقلل هذا لأكثر من الثلث.[99]

يحتاج الميتفورمين إلى تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات (AMPK) ليقوم بتثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد.[100] و بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين هو إنزيم يلعب دورًا مهمًا في إشارات الأنسولين، وتوازن طاقة الجسم بالكامل، واستقلاب الجلوكوز والدهون.[101] وحيث ان تنشيط الأدينوسين أحادي الفوسفات كان مطلوبًا لزيادة التّعبيرعن شريك مثنوي مغاير، والذي بدوره أدّى إلى تثبيط التّعبير عن الجينات الكبدية لتكوين الجلوكوز ألا وهي كل من الفسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز والجلوكوز 6-فوسفاتاز.[102] كثيرًا ما يستخدم الميتفورمين في الأبحاث جنبًا إلى جنب مع ريبونوكليوتيد AICA كمحفز للأدينوسين أحادي الفوسفات. لا تزال الآلية التي من خلالها يزيد البايجوانيدات من نشاط الأدينوسين أحادي الفوسفات غير مؤكدة. ومع ذلك، يزيد الميتفورمين من تركيز الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) (على عكس التغيير في إجمالي AMP أو إجمالي AMP/ ثلاثي فوسفات الأدينوزين).[103]يثبط الميتفورمين إنتاج الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري، مما يعيق عمل الجلوكاجون، وبالتالي يقلل مستويات الجلوكوز أثناء الصيام.[104] يؤدي الميتفورمين أيضًا إلى حدوث تحول عميق في ملف المجتمع الميكروبي البرازي في الفئران المصابة بداء السكري، وقد يساهم ذلك في طريقة عمله ربما من خلال التأثير على إفراز الببتيد -1 الذي يشبه الجلوكاجون.[93]

بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد فان الميتفورمين يزيد من حساسيّة الأنسولين، كما ويعزز من امتصاص الجلوكوز الطرفي (عن طريق تحفيز الفسفرة لعامل معزز GLUT4)، كما ويقلل من تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية بفعل الأنسولين[105] ويقلل امتصاص الجلوكوز من القناة الهضمية. يُعتقد ان زيادة الاستخدام الطرفي للجلوكوز ناتجة عن تحسن ارتباط الأنسولين بمستقبلات الأنسولين،[106]حيث أثبت زيادة ارتباط الأنسولين بمستقبلاته بعد العلاج بالميتفورمين لدى مرضى السكري من النوع الثاني.[107]

من المحتمل أيضًا أن الأدينوسين أحادي الفوسفات يلعب دورًا في زيادة حساسية الأنسولين الطرفية، حيث يؤدي تناول الميتفورمين إلى زيادة نشاط الأدينوسين أحادي الفوسفات في العضلات الهيكلية،[108] ومن المعروف أن الأدينوسين أحادي الفوسفات يتسبب في نشر عامل GLUT4 في غشاء البلازما، مما يؤدي إلى امتصاص الجلوكوز المستقل عن الأنسولين. كما أن بعض العمليات الأيضية للميتفورمين تحدث بواسطة آليات مستقلة عن الأدينوسين أحادي الفوسفات.

للميتفورمين تأثيرات غير مباشرة مضادة للألندروجين لدى النساء اللواتي يعانين من مقاومة الأنسولين مثل تلك المصابات بمتلازمة تكيس المبايض وذلك بسبب آثاره المفيدة على حساسية الأنسولين,[109] حيت انه قد يساهم في تقيل مستويات هرمون التستوستيرون لدى هؤلاء النساء بنسبة تصل إلى 50٪. [109]ولكن على الرغم من ذلك, فقد جدت مراجعة كوكرين أن الميتفورمين كان فعّالًا بشكل طفيف فقط لخفض مستويات الأندروجين لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض.[110]

كما أن للميتفورمين تأثيرات مهمة على ميكروبيوم الأمعاء، مثل تأثيره على زيادة إنتاج الأغماتين بواسطة بكتيريا الأمعاء، لكن تبقى الأهمية النسبية لهذه الآلية مقارنة بالآليات الأخرى غير مؤكدة.[111][112][113]

حرائك الدواء

يمتلك الميتفورمين توافرًا بيولوجياً بنسبة 50-60٪ إذا أُخِذ عن طريق الفم في ظل ظروف الصيام، كما أنّ امتصاصَه يكون بَطيئا,[90] [114]كما ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Cmax) في غضون 1-3 ساعات من تناول الميتفورمين الفوري المفعول و4-8 ساعات مع تركيبات ممتدة الإطلاق.[90] [114]كما ان ارتباط الميتفورمين ببروتينات البلازما لا يكاد يذكر، كما يتضح من حجم توزيعه الواضح للغاية (300-1000 لتر بعد جرعة واحدة). عادة ما يتم الوصول إلى حالة الثبات في غضون يوم إلى يومين.[90]

كما أن للميتفورمين قيم ثابتة لتفكك الحمض اللوغاريتمي (pKa) تبلغ وقيمها 2.8 و 11، لذلك فهو موجود في نطاق واسع كالأنواع الكاتيونية المحبة للماء عند قيم الرقم الهيدروجيني الفسيولوجية. كما ان قيم ثابت تفكك الميتفورمين اللوغاريتمية جعلته قاعدة قوية وأقوى من معظم الأدوية القاعدية الأخرى مع أقل من 0.01٪ غير مؤين في الدم. علاوة على ذلك، فإن قابلية الذوبان في الدهون للأنواع غير المأينة تكون طفيفة كما يتضح من انخفاض قيمة اللوغاريتم لمعامل التوزيع للشكل غير المؤين بين الأوكتانول والماء التي تبلغ قيمتها 1.43. ان هذه المعلمات الكيميائية تشير إلى انخفاض شحوم الدهون والذي بدوره يجعل من الانتشار السلبي البسيط السريع للميتفورمين عبر أغشية الخلايا أمر غير محتمل، وكنتيجة لانخفاض قابليته للذوبان في الدّهون فإنه يتطلب النّاقل SLC22A1 من أجل دخول الخلايا.[115] [116]يكون اللوغاريتم لمعامل التوزيع (logP) للميتفورمين أقل من مثيله في الفينفورمين (−0.84) وذلك لأن بدائلين من الميثيل على الميتفورمين يضفيان قدرًا أقل من المحبة للدهون من السلسلة الجانبية الأكبر للفينيلثيل في الفينفورمين. حاليًا هنالك المزيد من المشتقات المحبة للدهون من الميتفورمين قيد الدّراسة بهدف إنتاج عقاقير أولية ذات امتصاص فموي أفضل من الميتفورمين.[117]

لا يَستقلب (إجراء العمليات الايضيى ة عليه) الميتفورمين وانّما يخرج من الجسم عن طريق الإفراز أنبوبي ويخرج دون تغيير في البول. كما انّه لا يمكن اكتشافه في بلازما الدم خلال 24 ساعة إذا اعطي جرعة فموية واحدة. متوسط عمر النّصف للتخلّص من البلازما هو 6.2 ساعة.[90]كما و يوزيع الميتفورمين ويبدو أنه يتراكم في خلايا الدم الحمراء مع عمر نصفي أطول بكثير للتخلص وتبلغ 17.6 ساعة[90] (وقد أَبلغ عن أنه يتراوح من 18.5 إلى 31.5 ساعة في دراسة جرعة واحدة لمرضى السكر).[118]

تشير بعض الأدلّة إلى أن تركيزات الميتفورمين في الكبد في البشر قد تكون أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من تركيزات البلازما وهذا يكون بسبب امتصاص الوريد البابي وامتصاص الكبد إذا أخذ عن طريق الفم.[119]

التركيب الكيميائي

ميتفورمين هيدروكلوريد (1،1-ثنائي ميثيل بيجوانيد هيدروكلوريد) قابل للذوبان في الماء بحريّة، قابل للذوبان بشكل طفيف في الإيثانول، ولكنه غير قابل للذوبان تقريبًا في الأسيتون أو الأثير أو الكلوروفورم. قيمة pKa للميتفورمين 12.4.[119]

يتضمن التركيب المعتاد للميتفورمين الموصوف في الأصل عام 1922، تفاعل وعاء واحد من ثنائي ميثيل أمين هيدروكلوريد و 2-سيانوجوانيدين على الحرارة.[120][121]

وفقًا للإجراء الموصوف في براءة اختراع آرون لعام 1975،[122] وموسوعة التصنيع الدوائي،[123] يتم إذابة كميات متساوية المولات من ثنائي ميثيل أمين و 2-سيانوجوانيدين في التولوين مع التبريد لتكوين محلول مركز، ويتم إضافة كمية متساوية بالمولات من كلوريد الهيدروجين ببطء. يبدأ الخليط في الغليان من تلقاء نفسه، وبعد التبريد، يترسب هيدروكلوريد الميتفورمين بنسبة 96٪.

المشتقات

المشتق الجديد HL156A، المعروف أيضًا باسم IM156، هو دواء جديد محتمل للاستخدام الطبي.[124][125][126][127][128][129]

تاريخ الميتفورمن

صُنِّف البيغوانيد من الأدوية المضادة لمرض السكر، والذي يشمل أيضًا العوامل المسحوبة الفينفورمين والبوفورمين، ينشأ من الليلك الفرنسي أو شارع الماعز(مدرة مخزنية)، وهو نبات يستخدم في الطب الشعبي لعدة قرون.[130] المدرة المخزنية نفسها لا تحتوي على أي من هذه الأدوية، ولكن إيزو أميلين غوانيدين؛ الفينفورمين والبوفورمين والميتفورمين هي مركبات مخلقة كيميائيًا تتكون من جزيئين غوانيدين، وهي أكثر دهنًا من المركب الأصلي المشتق من النبات.[130]

تم وصف الميتفورمين لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 1922، بواسطة اميل فيرنر وجيمس بيل، كمنتج في تخليق ثنائي ميثيل غوانيدين (N,N-dimethylguanidine).[120] في عام 1929، اكتشف سلوتا وشيش تأثيره في خفض السكر في الأرانب، ووجدا أنه أقوى مضاد للبيغوانيد قاموا بدراسته.[131] تم نسيان هذه النتيجة تمامًا، حيث استحوذت نظائر الغوانيدين الأخرى مثل سينثالين (دواء فموي مضاد لمرض السكري) على نفسها وسرعان ما طغى الأنسولين عليها.[132]

استؤنف الاهتمام بالميتفورمين في نهاية الأربعينيات. في عام 1950، وجد أن الميتفورمين، على عكس بعض المركبات المماثلة الأخرى، لا يقلل من ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في الحيوانات.[133] في ذلك العام، استخدم الطبيب الفلبيني أوزيبيو واي جارسيا [134]الميتفورمين (أطلق عليه اسم فلامين) لعلاج الإنفلونزا. وأشار إلى أن الدواء «خفض نسبة السكر في الدم إلى الحد الأدنى الفسيولوجي» ولم يكن سامًا. يعتقد جارسيا أن الميتفورمين له تأثير مضاد للجراثيم، ومضاد للفيروسات، ومضاد للملاريا، وخافض للحرارة، ومسكن.[135] في سلسلة من المقالات في عام 1954، لم يتمكن عالم الصيدلة البولندي يانوش سوبنيوسكي من تأكيد معظم هذه التأثيرات،[136] بما في ذلك انخفاض نسبة السكر في الدم. وبدلاً من ذلك، لاحظ التأثيرات المضادة للفيروسات على البشر.[137][138]

درس اختصاصي السكري الفرنسي جان ستيرن الخصائص المضادة لفرط سكر الدم في الجاليجين، وهو قلويد معزول من المدرة المخزنية، والذي يرتبط في تركيبته بالميتفورمين، وشهد استخدامه لفترة وجيزة كمضاد لمرض السكر قبل تطوير مركبات سينثالين.[139] في وقت لاحق، أثناء عمله في مختبرات آرون في باريس، دفعه تقرير غارسيا إلى إعادة التحقيق في نشاط خفض نسبة السكر في الدم للميتفورمين والعديد من نظائر البيغوانيد. كان ستيرن أول من جرب الميتفورمين على البشر لعلاج مرض السكري. صاغ اسم «جلوكوفاج» (آكل الجلوكوز) للدواء ونشر نتائجه في عام 1957.[132][139]

أصبح الميتفورمين متاحًا في الوصفات الوطنية البريطانية في عام 1958. تم بيعه في المملكة المتحدة من قبل شركة فرعية صغيرة تابعة لشركة آرون تدعى رونا.[140]

لم يتم إحياء الاهتمام الواسع بالميتفورمين حتى انسحاب مركبات البيغوانيدات الأخرى في السبعينيات. تمت الموافقة على الميتفورمين في كندا في عام 1972،[141] ولكن لم يتم الحصول على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرض السكري من النوع 2 حتى عام 1994.[142] تم إنتاج بموجب ترخيص من بريستول-مايرز سكويب، وكان أول تركيبة تحمل علامة تجارية للميتفورمين يتم تسويقها في الولايات المتحدة، بدءًا من 3 مارس 1995.[143] تتوفر التركيبات الجنيسة الآن في العديد من البلدان، ويُعتقد أن الميتفورمين أصبح أكثر الأدوية المضادة لمرض السكر الموصوفة على نطاق واسع في العالم.[139]

المجتمع والثقافة

بيئي

عثر على الميتفورمين ومنتج التحول الرئيسي جوانيلوريا في النفايات السائلة لمحطة معالجة مياه الصرف الصحي واكتشفا بانتظام في المياه السطحية. قيست تركيزات كبريتات جوانيل فوق 200 ميكروغرام/ لتر في أحد الأنهار الألمانية، والتي تعد من بين أعلى المعدلات التي أبلغ عنها لمنتجات التحويل الصيدلاني في البيئات المائية.[144]

تركيبات
أقراص ميتفورمين ٥٠٠ ملغ الجنيسة ، كما تباع في المملكة المتحدة.

اسم «ميتفورمين» هو (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجل الملكية) لهذا الدواء، يُسوّق بأسماء تجارية عديدة منها جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما[145][146] هناك العديد من تركيبات الميتفورمين المتاحة في السوق باستثناء الشكل السائل لها معادلات عامة. [37] يتوفرميتفورمين أي ار (الإصدار الفوري) في أقراص 500 و850 و1000 مجم، بينما يتوفر ميتفورمين اكس ار (الإصدار الممتد) بنقاط قوة 500 و750 و1000 ملغ (يباع أيضًا باسم فورتاميت وغلومتزاوغلوفورمين في الولايات المتحدة). إن استخدام تركيبة ممتدة المفعول هو لمواجهة الآثار الجانبية المعدية المعوية الشائعة، بالإضافة إلى زيادة الامتثال عن طريق تقليل عبء حبوب منع الحمل وبالتالي يمكن تحسين الالتزا على حساب الحجم الأكبر للحبة. يتوفر أيضًا الميتفورمين السائل (يُباع فقط على شكل ريوميت في الولايات المتحدة)، حيث يحتوي 5 مل من المحلول على نفس كمية الدواء مثل قرص 500 مجم. يمكن أن يكون استخدام الشكل السائل مفيدًا في مساعدة أولئك الذين يعانون من مشاكل البلع الجسدية أو النفسية على تناول الدواء، أو تقليل عدد الخطوات اللازمة لتناول الدواء.

الدمج مع أدوية أخرى

عند استخدامه لمرض السكري النمط الثاني، غالبًا ما يوصف الميتفورمين بالاشتراك مع أدوية أخرى. يتوفر العديد منها كمجموعات جرعة ثابتة، مع إمكانية تقليل عبء حبوب منع الحمل وتقليل التكلفة وتبسيط الإدارة.[147] [148]

روسيغليتازون

اكتشف مزيج من الميتفورمين وروزيغليتازون في عام 2002، وبيعت كأفانداميت (Avandamet) من شركة جلاكسو سميث كلاين،[149] أو دواء عام.[150] بصيغة 500/1 و500/2 و500/4 و1000/2 و1000 ملغ/ 4 ملغ من الميتفورمين/ روزيغليتازون. بحلول عام 2009، أصبح مزيج الميتفورمين الأكثر شعبية.[151]

في عام 2005، تمت إزالة مخزون أفانداميت من السوق، بعد أن أظهرت عمليات التفتيش أن المصنع الذي أنتجه ينتهك ممارسات التصنيع الجيدة.[152] استمر وصف زوج الدواء بشكل منفصل، وأصبح أفانداميت متاحًا مرة أخرى بحلول نهاية ذلك العام. حصلت تركيبة عامة من الميتفورمين/ روزيغليتازون من شركة تيفا على موافقة مبدئية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووصلت إلى السوق في أوائل عام 2012.[153]

مع ذلك، بعد التحليل التلوي في عام 2007 الذي ربط استخدام الدواء بزيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية،[154] أثيرت مخاوف بشأن سلامة الأدوية التي تحتوي على روزيجليتازون. في سبتمبر 2010، أوصت وكالة الأدوية الأوروبية بتعليق الدواء من السوق الأوروبية لأن فوائد الروزيغليتازون لم تعد تفوق المخاطر.[155][156]

سحب من السوق في المملكة المتحدة والهند في عام 2010،[157] وفي نيوزيلندا وجنوب إفريقيا في عام 2011.[158] من نوفمبر 2011 حتى نوفمبر 2013،[159] ببيع روزيعليتازون أو ميتفورمين/ روزيغليتازون بدون وصفة طبية؛ علاوة على ذلك، طُلب من صانعي الدواء إخطار المرضى بالمخاطر المرتبطة باستخدامه، وكان لا بد من شراء الدواء عن طريق البريد من خلال الصيدليات المحددة.[160]

في تشرين الثاني (نوفمبر) 2013، رفعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) قيودها السابقة على روزيغليتازون بعد مراجعة نتائج التجربة السريرية لعام 2009 ( تجربة مراقبة عشوائية مفتوحة التسمية مدتها ست سنوات)، والتي فشلت في إظهار ارتفاع خطر الإصابة بنوبة قلبية أو الوفاة المرتبطة بأدوية.[161][162][163]

بيوغليتازون

مزيج الميتفورمين والبيوغليتازون (أكتوبلس ميت، بيوميت، بوليتو، غلوبرافا) متاح في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.[164][165][166][167][168]

مثبط ثنائي ببتيديل ببتيداز-4

يثبط مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 ودي ببتيل ببتيداز- 4 وبالتالي يقلل مستويات الجلوكاجون والجلوكوز في الدم. تشمل مثبطات مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 مع الميتفورمين على مزيج سيتاجليبتين/ميتفورمين،[169][170] ألوجليبتين (كازانو، فيبوميت).[171] [172] يسوق الميتفورمين مع ليناغلبتين تحت الاسم التجاري جينتاديوتو (Jentadueto).[173] [174]

سلفونيل يوريا

يعمل السلفونيل يوريا عن طريق زيادة إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس.[175] غالبًا ما يمكن استخدامها كعلاج ثانوي إذا لم يكن الميتفورمين بمفرده فعالًا بدرجة كافية في الوصول إلى مستويات السكر في الدم الطبيعية. الميتفورمين متاح مع السلفونيل يوريا غليبيزيد (Metaglip) وغليبينكلاميد (بالولايات المتحدة الأمريكية: غليبوريد)(Glucovance). تتوفر التركيبات العامة للميتفورمين/ الغليبيزيد والميتفورمين/ جليبنكلاميد (الأخير أكثر شيوعًا).[176]

ميغليتينيد

تشبه ميغليتينيد السلفونيل يوريا، لأنها ترتبط بخلايا بيتا في البنكرياس، ولكنها تختلف حسب موقع الارتباط بالمستقبل المقصود وارتباطات الأدوية بالمستقبل. [175] ونتيجة لذلك، فإن مدة مفعولها أقصر مقارنة بالسلفونيل يوريا، وتتطلب مستويات أعلى من الجلوكوز في الدم لبدء إفراز الأنسولين. يُباع كل من الميجليتينيدات، المعروف باسم ناتيغلينيد وريباغلينيد، في تركيبات مقترنة بالميتفورمين. تباع تركيبة ريباغلينيد/ ميتفورمين على أنها برانديمت، أو كمكافئ عام لها.

علاج ثلاثي

مزيج الميتفورمين مع داباجليفلوزين وساكساجليبتين متاح في الولايات المتحدة باسم كيوتيرنميت اكس ار (Qternmet XR).[177]

مزيج الميتفورمين مع بيوغليتازون وغليبينكلاميد [178] متوفر في الهند مثل Accuglim-MP وAdglim MP وAlnamet-GP والفلبين باسم Tri-Senza. [146]

مزيج الميتفورمين مع بيوجليتازون وحمض ليبويك متاح في تركيا باسم بيونال.[179]

الشوائب
طالع أيضًا: رانيتيدين

أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2019 أنها علمت أن بعض أدوية الميتفورمين المصنعة خارج الولايات المتحدة قد تحتوي على شوائب نيتروسامين تسمى ثنائي ميثيل نتروزامين (بالإنجليزية: N-Nitrosodimethylamine)‏ والمختصرة "NDMA"، المصنفة على أنها مادة مسرطنة محتملة للإنسان عند مستويات منخفضة.[180] أعلنت وزارة الصحة الكندية أنها تقيم مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في الميتفورمين.

في فبراير 2020، وجدت إدارة الغذاء والدواء مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في بعض عينات الميتفورمين المختبرة التي لم تتجاوز المدخول اليومي المقبول. في شباط (فبراير) 2020، أعلنت وزارة الصحة الكندية عن سحب الميتفورمين الذي يحتوي على مادة أبوتيكس.[181] [182]

في 29 مايو 2020، طلبت إدارة الغذاء والدواء من خمس شركات أن تستدعي طواعية منتجات الميتفورمين ذات الإطلاق المستمر. [183] [184] [185] [186] [187] [188] لم يتم الكشف عن أسماء الشركات الخمس، الصيدلية التي أبلغت إدارة الغذاء والدواء لأول مرة بهذا الملوث في الميتفورمين عبر عريضة المواطن.[189]

في يونيو 2020، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نتائجها المعملية التي تظهر كميات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في منتجات الميتفورمين التي اختبرتها.[190] لقد وجدت نتروزو ثنائي مثيل ألانين في عدد معين من ميتفورمين ER، وتوصي الشركات بسحب الكثير بمستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين أعلى من حد الاستهلاك المقبول البالغ 96 نانوجرام في اليوم. [190] تتعاون إدارة الغذاء والدواء أيضًا مع المنظمين الدوليين لمشاركة نتائج اختبار الميتفورمين.

في يوليو 2020، انسحبت لوبين الصيدلة عن الكثير (دفعات) الميتفورمين بعد اكتشاف مستويات عالية غير مقبولة من نتروزو ثنائي مثيل ألانين في العينات التي فحصت.[191]

في أغسطس 2020، قامت شركة بايشور للأدوية بسحب قطعتين من الأجهزة اللوحية.[192]

المراجع
  1. "Metformin Hydrochloride"، The American Society of Health-System Pharmacists، مؤرشف من الأصل في 24 ديسمبر 2016، اطلع عليه بتاريخ 02 يناير 2017.
  2. "Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis"، Annals of Internal Medicine، 164 (11): 740–51، يونيو 2016، doi:10.7326/M15-2650، PMID 27088241. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  3. Clinical Obesity (ط. 2nd)، Oxford: John Wiley & Sons، 2008، ص. 262، ISBN 978-0-470-98708-7، مؤرشف من الأصل في 08 سبتمبر 2017.
  4. "Type 2 diabetes and metformin. First choice for monotherapy: weak evidence of efficacy but well-known and acceptable adverse effects"، Prescrire International، 23 (154): 269–72، نوفمبر 2014، PMID 25954799.
  5. de Silva, Varuni Asanka؛ Suraweera؛ Ratnatunga؛ Dayabandara؛ Wanniarachchi؛ Hanwella (03 أكتوبر 2016)، "Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis"، BMC Psychiatry، 16 (1): 341، doi:10.1186/s12888-016-1049-5، ISSN 1471-244X، PMID 27716110، مؤرشف من الأصل في 4 يونيو 2021.
  6. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy" بي دي إف  (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35–8. Retrieved November 6, 2007. نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  7. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) [pdf]. London: Royal College of Physicians; 2008. ISBN 978-1-86016-333-3. p. 86. نسخة محفوظة 26 يونيو 2013 على موقع واي باك مشين.
  8. الجمعية الامريكية للسكري. Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S13–61. معرف الوثيقة الرقمي:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
  9. "How does this medication work?"، OnlineClinic، مؤرشف من الأصل في 22 يوليو 2016، اطلع عليه بتاريخ 30 يناير 2015.
  10. "Metformin is not just an antihyperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium"، Acta Physiologica، 219 (1): 138–151، يناير 2017، doi:10.1111/apha.12644، PMID 26680745.
  11. "Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA"، Journal of Medical Toxicology، 16 (2): 222–229، أبريل 2020، doi:10.1007/s13181-019-00755-6، PMID 31907741.
  12. "Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency"، Diabetes Care، 34 (6): 1431–7، يونيو 2011، doi:10.2337/dc10-2361، PMID 21617112، مؤرشف من الأصل في 1 أبريل 2022.
  13. name="pmid31875646" Coll, AP؛ Chen؛ Taskar؛ Rimmington؛ Patel؛ Tadross؛ Cimino؛ Yang؛ Welsh (فبراير 2020)، "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance."، Nature، 578 (7795): 444–448، doi:10.1038/s41586-019-1911-y، PMID 31875646.
  14. Day, Emily A.؛ Ford؛ Smith؛ Mohammadi-Shemirani؛ Morrow؛ Gutgesell؛ Lu؛ Raphenya؛ Kabiri (ديسمبر 2019)، "Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss"، Nature Metabolism، 1 (12): 1202–1208، doi:10.1038/s42255-019-0146-4، PMID 32694673.
  15. "Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets?"، Current Diabetes Reports، 17 (1): 4، يناير 2017، doi:10.1007/s11892-017-0828-9، PMID 28101792.
  16. Analogue-based Drug Discovery II، John Wiley & Sons، 2010، ص. 49، ISBN 978-3-527-63212-1، مؤرشف من الأصل في 08 سبتمبر 2017.
  17. Herb, nutrient, and drug interactions : clinical implications and therapeutic strategies، St. Louis, Mo.: Mosby/Elsevier، 2008، ص. 217، ISBN 978-0-323-02964-3، مؤرشف من الأصل في 08 سبتمبر 2017.
  18. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019، Geneva: World Health Organization، 2019، WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  19. "The Top 300 of 2021"، ClinCalc، مؤرشف من الأصل في 08 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 18 فبراير 2021.
  20. "Metformin Hydrochloride - Drug Usage Statistics"، ClinCalc، مؤرشف من الأصل في 19 مايو 2021، اطلع عليه بتاريخ 18 فبراير 2021.
  21. "Metformin Hydrochloride"، live، The American Society of Health-System Pharmacists، 24 ديسمبر 2016، اطلع عليه بتاريخ 02 يناير 2017. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |archive-url= بحاجة لـ |archive-date= (مساعدة)
  22. Lord JM, Flight IH, Norman RJ (October 2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". BMJ. 327 (7421): 951–3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMC 259161. PMID 14576245.
  23. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, et al. (May 2011). "Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations". Annals of Internal Medicine. 154 (9): 602–13. doi:10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00336. PMC 3733115. PMID 21403054.
  24. Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, Starkey M, Shekelle P (February 2012). "Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians". Annals of Internal Medicine. 156 (3): 218–31. doi:10.7326/0003-4819-156-3-201202070-00011. PMID 22312141.
  25. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. (June 2012). "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)". Diabetes Care. 35 (6): 1364–79. doi:10.2337/dc12-0413. PMC 3357214. PMID 22517736.
  26. Jia Y, Lao Y, Zhu H, Li N, Leung SW (January 2019). "Is metformin still the most efficacious first-line oral hypoglycaemic drug in treating type 2 diabetes? A network meta-analysis of randomized controlled trials". Obesity Reviews. 20 (1): 1–12. doi:10.1111/obr.12753. PMID 30230172
  27. "Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group". Lancet. 352 (9131): 854–65. September 1998. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977. S2CID 19208426.
  28. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, et al. (October 2008). "Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review". Archives of Internal Medicine. 168 (19): 2070–80. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMC 2765722. PMID 18955635.
  29. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. (2012). "Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials". PLOS Medicine. 9 (4): e1001204. doi:10.1371/journal.pmed.1001204. PMC 3323508. PMID 22509138.
  30. Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, et al. (February 2017). "Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review". Annals of Internal Medicine. 166 (3): 191–200. doi:10.7326/M16-1901. PMC 5293600. PMID 28055049.
  31. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. (May 2014). "ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD - summary". Diabetes & Vascular Disease Research. 11 (3): 133–73. doi:10.1177/1479164114525548. PMID 24800783.
  32. Hemmingsen B, Schroll JB, Wetterslev J, Gluud C, Vaag A, Sonne DP, et al. (July 2014). "Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis". CMAJ Open. 2 (3): E162-75. doi:10.9778/cmajo.20130073. PMC 4185978. PMID 25295236.
  33. Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross J, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S (December 2019). "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance". Nature. 578 (7795): 444–448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y. PMC 7234839. PMID 31875646.
  34. Johansen K (January 1999). "Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis". Diabetes Care. 22 (1): 33–7. doi:10.2337/diacare.22.1.33. PMID 10333900.
  35. Golay A (January 2008). "Metformin and body weight". International Journal of Obesity. 32 (1): 61–72. doi:10.1038/sj.ijo.0803695. PMID 17653063.
  36. Mead E, Atkinson G, Richter B, Metzendorf MI, Baur L, Finer N, et al. (November 2016). "Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD012436. doi:10.1002/14651858.CD012436. hdl:10149/620651. PMC 6472619. PMID 27899001
  37. Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". In Papadakis MA, McPhee SJ (eds.). Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (49th ed.). McGraw-Hill Medical. pp. 1092–93. ISBN 978-0-07-162444-2.
  38. This reference is used 3 times on this page.
  39. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (2005). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-141613-9.
  40. "Glucophage package insert". Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  41. Morley LC, Tang T, Yasmin E, Norman RJ, Balen AH (November 2017). "Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD003053. doi:10.1002/14651858.CD003053.pub6. PMC 6486196. PMID 29183107. Our updated review suggests that metformin alone may be beneficial over placebo for live birth, although the evidence quality was low.
  42. "Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview"، Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica، 91 (6): 658–78، يونيو 2012، doi:10.1111/j.1600-0412.2012.01385.x، PMID 22375613، S2CID 41145972.
  43. "Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome"، Journal of Human Reproductive Sciences، 5 (2): 166–9، مايو 2012، doi:10.4103/0974-1208.101012، PMC 3493830، PMID 23162354.
  44. "Pharmacological and surgical treatment of nonreproductive outcomes in polycystic ovary syndrome: An overview of systematic reviews"، Clinical Endocrinology، 89 (5): 535–553، نوفمبر 2018، doi:10.1111/cen.13753، PMID 29846959. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  45. "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome"، The Cochrane Database of Systematic Reviews، 12: CD006105، ديسمبر 2020، doi:10.1002/14651858.CD006105.pub4، PMID 33347618.
  46. "Metformin for women who are overweight or obese during pregnancy for improving maternal and infant outcomes"، The Cochrane Database of Systematic Reviews، 7: CD010564، يوليو 2018، doi:10.1002/14651858.CD010564.pub2، PMC 6513233، PMID 30039871.
  47. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (2004)، Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (PDF)، London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists، ص. 58–59، ISBN 978-1-900364-97-3، مؤرشف من الأصل (PDF) في 11 يوليو 2009.
  48. "Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome" (PDF)، Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13، Royal College of Obstetricians and Gynaecologists، ديسمبر 2008، مؤرشف من الأصل (PDF) في 18 ديسمبر 2009، اطلع عليه بتاريخ 13 ديسمبر 2009.
  49. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (مارس 2008)، "Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome"، Human Reproduction، 23 (3): 462–77، doi:10.1093/humrep/dem426، PMID 18308833.
  50. "Metformin in polycystic ovary syndrome"، Annals of the New York Academy of Sciences، 1205 (1): 192–8، سبتمبر 2010، Bibcode:2010NYASA1205..192D، doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05679.x، PMID 20840272، S2CID 44203632.
  51. "Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome"، European Journal of Endocrinology، 162 (2): 193–212، فبراير 2010، doi:10.1530/EJE-09-0733، PMID 19841045.
  52. "Short- and long-term outcomes of metformin compared with insulin alone in pregnancy: a systematic review and meta-analysis"، Diabetic Medicine، 34 (1): 27–36، يناير 2017، doi:10.1111/dme.13150، PMID 27150509، S2CID 3418227.
  53. "Metformin for the treatment of gestational diabetes: An updated meta-analysis"، Diabetes Research and Clinical Practice، 109 (3): 521–32، سبتمبر 2015، doi:10.1016/j.diabres.2015.05.017، PMID 26117686. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  54. "Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis"، BMJ (Systematic Review & Meta-Analysis)، 350: h102، يناير 2015، doi:10.1136/bmj.h102، PMC 4301599، PMID 25609400.
  55. "Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis"، Diabetic Medicine، 35 (2): 160–172، فبراير 2018، doi:10.1111/dme.13523، PMID 29044702، S2CID 40045912، مؤرشف من الأصل في 03 نوفمبر 2017.
  56. "Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications"، Human Reproduction Update، 20 (6): 853–68، 2014، doi:10.1093/humupd/dmu037، PMID 25013215.
  57. "Neonatal, infant, and childhood growth following metformin versus insulin treatment for gestational diabetes: A systematic review and meta-analysis"، PLOS Medicine، 16 (8): e1002848، أغسطس 2019، doi:10.1371/journal.pmed.1002848، PMC 6684046، PMID 31386659.
  58. "Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss"، Current Obesity Reports، 8 (2): 156–164، يونيو 2019، doi:10.1007/s13679-019-00335-3، PMC 6520185، PMID 30874963.
  59. "Efficacy of adjunctive treatments added to olanzapine or clozapine for weight control in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis"، TheScientificWorldJournal، 2015: 970730، 2015، doi:10.1155/2015/970730، PMC 4310265، PMID 25664341.
  60. "Metformin for olanzapine-induced weight gain: a systematic review and meta-analysis"، British Journal of Clinical Pharmacology، 71 (3): 377–82، مارس 2011، doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03783.x، PMC 3045546، PMID 21284696.
  61. "Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis"، PLOS ONE، 11 (6): e0156208، 2016، Bibcode:2016PLoSO..1156208S، doi:10.1371/journal.pone.0156208، PMC 4909277، PMID 27304831.
  62. "The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy"، Diabetologia، 53 (5): 809–20، مايو 2010، doi:10.1007/s00125-009-1636-9، PMID 20057994.
  63. "Metformin: medicine to treat type 2 diabetes"، nhs.uk (باللغة الإنجليزية)، 25 فبراير 2019، مؤرشف من الأصل في 11 مارس 2021، اطلع عليه بتاريخ 15 أكتوبر 2020.
  64. "METFORMIN HYDROCHLORIDE"، NICE، مؤرشف من الأصل في 10 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 15 أكتوبر 2020.
  65. Weir J (19 March 1999). Guidelines with Regard to Metformin-Induced Lactic Acidosis and X-ray Contrast Medium Agents. Royal College of Radiologists. Retrieved 26 October 2007 through the أرشيف الإنترنت.
  66. "Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines"، The British Journal of Radiology، 76 (908): 513–8، أغسطس 2003، doi:10.1259/bjr/26964464، PMID 12893691.
  67. "Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus"، Annals of Internal Medicine، 147 (6): 386–99، سبتمبر 2007، doi:10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178، PMID 17638715. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  68. "Metformin: safety in cardiac patients"، Heart، 96 (2): 99–102، يناير 2010، doi:10.1136/hrt.2009.173773، PMID 19564648.
  69. "Metformin in chronic kidney disease: time for a rethink"، Peritoneal Dialysis International، 34 (4): 353–7، يونيو 2014، doi:10.3747/pdi.2013.00344، PMC 4079480، PMID 24711640.
  70. "Metformin: New Preparations and Nonglycemic Benefits"، Current Diabetes Reports، 17 (1): 5، يناير 2017، doi:10.1007/s11892-017-0829-8، PMID 28116648، S2CID 9277684.
  71. "Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial"، Journal of Internal Medicine، 254 (5): 455–63، نوفمبر 2003، doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x، PMID 14535967، S2CID 12507226. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  72. "Metformin-associated vitamin B12 deficiency"، Archives of Internal Medicine، 162 (19): 2251–2، أكتوبر 2002، doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a، PMID 12390080.
  73. "Metformin and vitamin B12 deficiency"، Archives of Internal Medicine، 162 (4): 484–5، فبراير 2002، doi:10.1001/archinte.162.4.484، PMID 11863489.
  74. "Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial"، BMJ، 340: c2181، مايو 2010، doi:10.1136/bmj.c2181، PMC 2874129، PMID 20488910. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  75. "Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin"، Archives of Internal Medicine، 166 (18): 1975–9، أكتوبر 2006، doi:10.1001/archinte.166.18.1975، PMID 17030830.
  76. "Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes"، Diabetologia، 52 (1): 17–30، يناير 2009، doi:10.1007/s00125-008-1157-y، PMID 18941734.
  77. "Incidence of lactic acidosis in metformin users"، Diabetes Care، 22 (6): 925–7، يونيو 1999، doi:10.2337/diacare.22.6.925، PMID 10372243.
  78. "Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis"، Archives of Internal Medicine، 163 (21): 2594–602، نوفمبر 2003، doi:10.1001/archinte.163.21.2594، PMID 14638559.
  79. "Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review"، JAMA، 312 (24): 2668–75، 2014، doi:10.1001/jama.2014.15298، PMC 4427053، PMID 25536258.
  80. "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 14 نوفمبر 2017، مؤرشف من الأصل في 25 مايو 2021، اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2018.
  81. "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia"، Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (ط. 49th)، McGraw-Hill Medical، 2009، ص. 1092–93، ISBN 978-0-07-162444-2، مؤرشف من الأصل في 23 سبتمبر 2021.
  82. "Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas"، Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy، Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins، 2005، ص. 540–41، ISBN 978-0-7817-4678-6.
  83. "Metformin: an update"، Annals of Internal Medicine، 137 (1): 25–33، يوليو 2002، doi:10.7326/0003-4819-137-1-200207020-00009، PMID 12093242، S2CID 9140541.
  84. "Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas"، Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (ط. 11th)، New York: ماكجرو هيل التعليم، 2006، ISBN 978-0-07-142280-2.
  85. "The management of metformin overdose"، Anaesthesia، 53 (7): 698–701، يوليو 1998، doi:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x، PMID 9771180، S2CID 45218798.
  86. "Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006"، Human & Experimental Toxicology، 27 (7): 575–83، يوليو 2008، CiteSeerX 10.1.1.1031.9486، doi:10.1177/0960327108090589، PMID 18829734، S2CID 5413561.
  87. "Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia"، The Western Journal of Emergency Medicine، 9 (3): 160–4، أغسطس 2008، PMC 2672258، PMID 19561734.
  88. "Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup"، Critical Care Medicine، 43 (8): 1716–30، أغسطس 2015، doi:10.1097/CCM.0000000000001002، PMID 25860205، S2CID 13861731. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  89. "Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man"، British Journal of Clinical Pharmacology، 23 (5): 545–51، مايو 1987، doi:10.1111/j.1365-2125.1987.tb03090.x، PMC 1386190، PMID 3593625.
  90. Bristol-Myers Squibb (27 أغسطس 2008)، "Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Label Information" (PDF)، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، مؤرشف من الأصل (PDF) في 22 سبتمبر 2010، اطلع عليه بتاريخ 08 ديسمبر 2009.
  91. "Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs"، Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism، 7 (2): 69–83، أبريل 2016، doi:10.1177/2042018816638050، PMC 4821002، PMID 27092232.
  92. "Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights?"، Diabetologia، 56 (9): 1898–906، سبتمبر 2013، doi:10.1007/s00125-013-2991-0، PMC 3737434، PMID 23835523.
  93. "The antidiabetic gutsy role of metformin uncovered?"، Gut، 63 (5): 706–7، مايو 2014، doi:10.1136/gutjnl-2013-305370، PMID 23840042، S2CID 42142919.
  94. "Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase"، Nature، 510 (7506): 542–6، يونيو 2014، Bibcode:2014Natur.510..542M، doi:10.1038/nature13270، PMC 4074244، PMID 24847880. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  95. "Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets?"، Current Diabetes Reports، 17 (1): 4، يناير 2017، doi:10.1007/s11892-017-0828-9، PMID 28101792، S2CID 10289148.
  96. "Metformin is not just an antihyperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium"، Acta Physiologica، 219 (1): 138–151، يناير 2017، doi:10.1111/apha.12644، PMID 26680745، S2CID 312517.
  97. Vázquez-Borrego؛ Fuentes-Fayos؛ Gahete؛ Castaño؛ Kineman؛ Luque (2018)، "The Pituitary Gland is a Novel Major Site of Action of Metformin in Non-Human Primates: a Potential Path to Expand and Integrate Its Metabolic Actions"، Cellular Physiology and Biochemistry، 49 (4): 1444–1459، doi:10.1159/000493448، PMID 30205369.
  98. "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis"، BMJ، 327 (7421): 951–3، أكتوبر 2003، doi:10.1136/bmj.327.7421.951، PMC 259161، PMID 14576245.
  99. "Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes"، Diabetes، 49 (12): 2063–9، ديسمبر 2000، doi:10.2337/diabetes.49.12.2063، PMC 2995498، PMID 11118008. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  100. "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action"، The Journal of Clinical Investigation، 108 (8): 1167–74، أكتوبر 2001، doi:10.1172/JCI13505، PMC 209533، PMID 11602624. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  101. "AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling"، Circulation Research، 100 (3): 328–41، فبراير 2007، doi:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05، PMID 17307971.
  102. "Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP"، Diabetes، 57 (2): 306–14، فبراير 2008، doi:10.2337/db07-0381، PMID 17909097. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  103. "Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration"، American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology، 293 (1): H457-66، يوليو 2007، doi:10.1152/ajpheart.00002.2007، PMID 17369473.
  104. "Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP"، Nature، 494 (7436): 256–60، فبراير 2013، Bibcode:2013Natur.494..256M، doi:10.1038/nature11808، PMC 3573218، PMID 23292513.
  105. "Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle"، American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism، 291 (1): E182-9، يوليو 2006، doi:10.1152/ajpendo.00272.2005، PMID 16478780.
  106. "Metformin"، The New England Journal of Medicine، 334 (9): 574–9، فبراير 1996، doi:10.1056/NEJM199602293340906، PMID 8569826.
  107. "Mechanism of action of metformin: insulin receptor and postreceptor effects in vitro and in vivo"، The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism، 63 (4): 898–905، أكتوبر 1986، doi:10.1210/jcem-63-4-898، PMID 3745404.
  108. "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes"، Diabetes، 51 (7): 2074–81، يوليو 2002، doi:10.2337/diabetes.51.7.2074، PMID 12086935. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  109. "Is There a Role for Antiandrogen Therapy for Hidradenitis Suppurativa? A Systematic Review of Published Data"، American Journal of Clinical Dermatology، 20 (4): 503–513، أغسطس 2019، doi:10.1007/s40257-019-00442-w، PMID 31073704، S2CID 149443722.
  110. "Combined oral contraceptives and/or antiandrogens versus insulin sensitizers for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis"، Human Reproduction Update، 24 (2): 225–241، مارس 2018، doi:10.1093/humupd/dmx039، PMID 29293982.
  111. "Interaction between drugs and the gut microbiome"، Gut، 69 (8): 1510–1519، أغسطس 2020، doi:10.1136/gutjnl-2019-320204، PMC 7398478، PMID 32409589.
  112. "Bacteria transmit metformin-associated lifespan extension"، Nature Reviews. Endocrinology، 16 (1): 9–10، يناير 2020، doi:10.1038/s41574-019-0278-3، PMID 31645681، S2CID 204836737.
  113. "Metformin, Microbiome and Protection Against Colorectal Cancer"، Digestive Diseases and Sciences، 66 (5): 1409–1414، يونيو 2020، doi:10.1007/s10620-020-06390-4، PMID 32533543، S2CID 219607625.
  114. "Metformin overdose in dogs and cats" (PDF)، Veterinary Medicine (April): 231–33، 2007، مؤرشف من الأصل (PDF) في 23 أكتوبر 2007.
  115. "Metformin: a metabolic disruptor and anti-diabetic drug to target human leukemia"، Cancer Letters، 346 (2): 188–96، مايو 2014، doi:10.1016/j.canlet.2014.01.006، PMID 24462823.
  116. "Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets"، The Biochemical Journal، 471 (3): 307–22، نوفمبر 2015، doi:10.1042/bj20150497، PMC 4613459، PMID 26475449.
  117. "Clinical pharmacokinetics of metformin"، Clinical Pharmacokinetics، 50 (2): 81–98، فبراير 2011، doi:10.2165/11534750-000000000-00000، PMID 21241070، S2CID 1440441. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  118. "Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects"، Diabetes & Metabolism، 29 (3): 279–83، يونيو 2003، doi:10.1016/s1262-3636(07)70037-x، PMID 12909816.
  119. "Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action"، Endocrine Reviews، 42 (1): 77–96، يناير 2021، doi:10.1210/endrev/bnaa023، PMC 7846086، PMID 32897388.
  120. "The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively"، J. Chem. Soc., Trans.، 121: 1790–95، 1922، doi:10.1039/CT9222101790، مؤرشف من الأصل في 8 يونيو 2021.
  121. "Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent"، J Am Chem Soc، 81 (9): 2220–25، 1959، doi:10.1021/ja01518a052.
  122. "Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide"، Patent FR 2322860 (باللغة الفرنسية)، 1975.
  123. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia) (ط. 3rd)، Norwich, NY: William Andrew، ج. 3، 2007، ص. 2208، ISBN 978-0-8155-1526-5.
  124. "New metformin derivative HL156A prevents oral cancer progression by inhibiting the insulin-like growth factor/AKT/mammalian target of rapamycin pathways"، Cancer Science، 109 (3): 699–709، مارس 2018، doi:10.1111/cas.13482، PMC 5834796، PMID 29285837.
  125. "HL156A, a novel pharmacological agent with potent adenosine-monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator activity ameliorates renal fibrosis in a rat unilateral ureteral obstruction model"، PLOS ONE، 13 (8): e0201692، 2018، Bibcode:2018PLoSO..1301692T، doi:10.1371/journal.pone.0201692، PMC 6116936، PMID 30161162. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  126. "Metformin Derivative HL156A Reverses Multidrug Resistance by Inhibiting HOXC6/ERK1/2 Signaling in Multidrug-Resistant Human Cancer Cells"، Pharmaceuticals، 13 (9): 218، أغسطس 2020، doi:10.3390/ph13090218، PMC 7560051، PMID 32872293.
  127. "Aging"، www.aging-us.com، مؤرشف من الأصل في 08 يونيو 2021.
  128. "Inhibiting stemness and invasive properties of glioblastoma tumorsphere by combined treatment with temozolomide and a newly designed biguanide (HL156A)"، Oncotarget، 7 (40): 65643–65659، أكتوبر 2016، doi:10.18632/oncotarget.11595، PMC 5323181، PMID 27582539. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  129. "HL156A, a novel AMP-activated protein kinase activator, is protective against peritoneal fibrosis in an in vivo and in vitro model of peritoneal fibrosis"، American Journal of Physiology. Renal Physiology، 310 (5): F342-50، مارس 2016، doi:10.1152/ajprenal.00204.2015، PMID 26661649. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  130. "The blooming of the French lilac"، The Journal of Clinical Investigation، 108 (8): 1105–7، أكتوبر 2001، doi:10.1172/JCI14178، PMC 209536، PMID 11602616.
  131. See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) "Über Biguanide, II.: Die blutzucker-senkende Wirkung der Biguanide"، Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (A and B Series)، 62 (6): 1398–1405، 1929، doi:10.1002/cber.19290620605.
  132. "Metformin – life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007"، The British Journal of Diabetes & Vascular Disease، 7 (5): 247–52، سبتمبر 2007، doi:10.1177/14746514070070051001.
  133. "Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines"، British Journal of Pharmacology and Chemotherapy، 5 (1): 65–76، مارس 1950، doi:10.1111/j.1476-5381.1950.tb00578.x، PMC 1509951، PMID 15405470.
  134. About Eusebio Y. Garcia, see: "Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award"، Philippines Department of Science and Technology، 2005، مؤرشف من الأصل في 24 أكتوبر 2009، اطلع عليه بتاريخ 05 ديسمبر 2009.
  135. Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) "Flumamine, a new synthetic analgesic and anti-flu drug"، Journal of the Philippine Medical Association، 26 (7): 287–93، يوليو 1950، PMID 14779282.
  136. About Janusz Supniewski, see: "Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history" (PDF)، Journal of Physiology and Pharmacology، 57 Suppl 1: 119–36، أبريل 2006، PMID 16766803، مؤرشف من الأصل (PDF) في 24 أكتوبر 2009، اطلع عليه بتاريخ 22 ديسمبر 2009.
  137. See Chemical Abstracts, v. 52, 22272 (1958) "[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties]"، Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (باللغة البولندية)، 2: 1–15، 1954، PMID 13269290.
  138. Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) "[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits]"، Bulletin de l'Académie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathématique, Astronomie, Physique, Chimie, Géologie et Géographie (باللغة الفرنسية)، 2(Classe II): 161–65، 1954.
  139. "Metformin: its botanical background"، Practical Diabetes International، 21 (3): 115–17، 2004، doi:10.1002/pdi.606، مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2012.
  140. "Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection" (PDF)، The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh، 35 (3): 258–60، أكتوبر 2005، PMID 16402501، مؤرشف من الأصل (PDF) في 25 أكتوبر 2020.
  141. "The status of metformin in Canada"، Canadian Medical Association Journal، 128 (1): 24–6، يناير 1983، PMC 1874707، PMID 6847752.
  142. "FDA Approves New Diabetes Drug" (Press release)، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 30 ديسمبر 1994، مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2007، اطلع عليه بتاريخ 06 يناير 2007.
  143. "Drug Approval Package: Glucophage (metformin)" (PDF)، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، مؤرشف من الأصل (PDF) في 05 فبراير 2020، اطلع عليه بتاريخ 08 يناير 2007.
  144. "Determination of polar organic micropollutants in surface and pore water by high-resolution sampling-direct injection-ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry"، Environmental Science. Processes & Impacts، 20 (12): 1716–1727، ديسمبر 2018، doi:10.1039/C8EM00390D، PMID 30350841.
  145. "Effect of metformin on prostate cancer outcomes after radical prostatectomy"، Urologic Oncology، 32 (1): 43.e1–7، يناير 2014، doi:10.1016/j.urolonc.2013.05.005، PMID 23810664، Metformin use at time of RP was extracted from the Mayo Clinic electronic medical record (EMR) by searching in the 3 months prior to the RP for the terms- metformin, Glucophage®, Glumetza®, Riomet®, Fortamet®, Obimet®, Gluformin®, Dianben®, Diabex®, Diaformin® or Metsol®.
  146. "Metformin"، Drugs.com (باللغة الإنجليزية)، مؤرشف من الأصل في 28 نوفمبر 2020، اطلع عليه بتاريخ 17 يوليو 2020.
  147. "Fixed-dose single tablet antidiabetic combinations"، Diabetes, Obesity & Metabolism، 11 (6): 527–33، يونيو 2009، doi:10.1111/j.1463-1326.2008.00993.x، PMID 19175373.
  148. "Current therapeutic options in type 2 diabetes mellitus: a practical approach"، Clinical Medicine & Research، 1 (3): 189–200، يوليو 2003، doi:10.3121/cmr.1.3.189، PMID 15931309.
  149. "FDA Approves GlaxoSmithKline's Avandamet (rosiglitazone maleate and metformin HCl), The Latest Advancement in the Treatment of Type 2 Diabetes" (Press release)، غلاكسو سميث كلاين، 12 أكتوبر 2002، مؤرشف من الأصل في 21 يناير 2007، اطلع عليه بتاريخ 27 ديسمبر 2006.
  150. "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs"، www.accessdata.fda.gov، مؤرشف من الأصل في 21 مارس 2021، اطلع عليه بتاريخ 21 يوليو 2020.
  151. "2009 Top 200 branded drugs by total prescriptions" (PDF)، مؤرشف من الأصل (PDF) في 14 يوليو 2011.
  152. "Questions and Answers about the Seizure of Paxil CR and Avandamet" (Press release)، U.S. إدارة الغذاء والدواء، 04 مارس 2005، مؤرشف من الأصل في 14 أكتوبر 2007، اطلع عليه بتاريخ 27 ديسمبر 2006.
  153. "Teva Pharm announces settlement of generic Avandia, Avandamet, and Avandaryl litigation with GlaxoSmithKline" (Press release)، Reuters، 27 سبتمبر 2007، مؤرشف من الأصل في 3 مايو 2021، اطلع عليه بتاريخ 17 فبراير 2009.
  154. "Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes"، The New England Journal of Medicine، 356 (24): 2457–71، يونيو 2007، doi:10.1056/NEJMoa072761، PMID 17517853.
  155. "European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim"، News and Events، European Medicines Agency، 17 سبتمبر 2018، مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2015.
  156. "Call to 'suspend' diabetes drug"، BBC News، 23 سبتمبر 2010، مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2010.
  157. "Drugs banned in India"، Central Drugs Standard Control Organization, Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India، مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2015، اطلع عليه بتاريخ 17 سبتمبر 2013.
  158. "Diabetes drug withdrawn"، Stuff.co.nz، NZPA، 17 فبراير 2011، مؤرشف من الأصل في 04 أغسطس 2017، اطلع عليه بتاريخ 05 نوفمبر 2011.
  159. "Controversial Diabetes Drug Harms Heart, U.S. Concludes"، نيويورك تايمز، 19 فبراير 2010، مؤرشف من الأصل في 19 مارس 2017.
  160. "Most Popular E-mail Newsletter"، USA Today، 24 مايو 2011، مؤرشف من الأصل في 20 يوليو 2018.
  161. "Glaxo's Avandia Cleared From Sales Restrictions by FDA"، Bloomberg، مؤرشف من الأصل في 09 نوفمبر 2014.
  162. "FDA requires removal of certain restrictions on the diabetes drug Avandia" (Press release)، 25 نوفمبر 2013، مؤرشف من الأصل في 04 مايو 2015.
  163. "US agency reverses stance on controversial diabetes drug"، مؤرشف من الأصل في 11 ديسمبر 2015.
  164. "Glubrava EPAR"، وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، مؤرشف من الأصل في 09 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  165. "Competact EPAR"، وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  166. "Pioglitazone (marketed as Actos, Actoplus Met, Duetact, and Oseni) Information"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 11 يناير 2017، مؤرشف من الأصل في 17 يناير 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  167. "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 03 أبريل 2013، مؤرشف من الأصل في 25 مايو 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  168. "FDA Drug Safety Communication: Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 04 أغسطس 2011، مؤرشف من الأصل في 26 يناير 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  169. "Janumet- sitagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated"، DailyMed، 12 أغسطس 2019، مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 15 مايو 2020.
  170. "Janumet EPAR"، وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، مؤرشف من الأصل في 09 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 15 مايو 2020.
  171. "Kazano- alogliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated"، DailyMed، 14 يونيو 2019، مؤرشف من الأصل في 09 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 15 مايو 2020.
  172. "Vipdomet EPAR"، وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، مؤرشف من الأصل في 09 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 15 مايو 2020.
  173. "Jentadueto EPAR"، وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، 17 سبتمبر 2018، مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  174. "Jentadueto- linagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated"، DailyMed، 18 يوليو 2019، مؤرشف من الأصل في 09 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2020.
  175. "Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides"، Workplace Health & Safety (باللغة الإنجليزية)، 64 (9): 433–9، سبتمبر 2016، doi:10.1177/2165079916644263، PMID 27621259.
  176. "The Use of Medicines in the United States: Review of 2010" (PDF)، مؤرشف من الأصل (PDF) في 22 أبريل 2011.
  177. "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs"، www.accessdata.fda.gov، مؤرشف من الأصل في 22 مارس 2021، اطلع عليه بتاريخ 21 يوليو 2020.
  178. "Beneficial effects of triple drug combination of pioglitazone with glibenclamide and metformin in type 2 diabetes mellitus patients on insulin therapy"، The Journal of the Association of Physicians of India، 51: 1061–4، نوفمبر 2003، PMID 15260389.
  179. "Metformin"، Drugs.com (باللغة الإنجليزية)، مؤرشف من الأصل في 3 مايو 2021، اطلع عليه بتاريخ 17 يوليو 2020.
  180. "Statement from Janet Woodcock, M.D., director of FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on impurities found in diabetes drugs outside the U.S."، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 05 ديسمبر 2019، مؤرشف من الأصل في 18 يناير 2021، اطلع عليه بتاريخ 04 فبراير 2020.
  181. "APO-Metformin (2020-02-04)"، Health Canada، 4 فبراير 2020، مؤرشف من الأصل في 27 ديسمبر 2020، اطلع عليه بتاريخ 02 يونيو 2020.
  182. "Ranbaxy Metformin Product Recall (2020-02-26)"، وزارة الصحة، 26 فبراير 2020، مؤرشف من الأصل في 26 نوفمبر 2020، اطلع عليه بتاريخ 02 يونيو 2020.
  183. "FDA Alerts Patients and Health Care Professionals to Nitrosamine Impurity Findings in Certain Metformin Extended-Release Products" (Press release)، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 28 مايو 2020، مؤرشف من الأصل في 22 مارس 2021، اطلع عليه بتاريخ 02 يونيو 2020.
  184. "Questions and Answers: NDMA impurities in metformin products"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 28 مايو 2020، مؤرشف من الأصل في 02 مارس 2021، اطلع عليه بتاريخ 05 يونيو 2020.
  185. "Amneal Pharmaceuticals LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended Release Tablets, USP, 500 mg and 750 mg, Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 29 مايو 2020، مؤرشف من الأصل في 16 يناير 2021، اطلع عليه بتاريخ 02 يونيو 2020.
  186. "Apotex Corp. Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets 500mg Due to the Detection of N-nitrosodimethylamine (NDMA)"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 27 مايو 2020، مؤرشف من الأصل في 04 مارس 2021، اطلع عليه بتاريخ 02 يونيو 2020.
  187. "Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Initiates Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP 500 mg and 750 mg Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 02 يونيو 2020، مؤرشف من الأصل في 21 يناير 2021، اطلع عليه بتاريخ 05 يونيو 2020.
  188. "Marksans Pharma Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 500mg, Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 02 يونيو 2020، مؤرشف من الأصل في 23 يناير 2021، اطلع عليه بتاريخ 05 يونيو 2020.
  189. "Re: Docket No. FDA-2020-P-0978" (PDF)، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 28 مايو 2020، مؤرشف من الأصل (PDF) في 08 فبراير 2021، اطلع عليه بتاريخ 02 يونيو 2020.
  190. "Laboratory Tests - Metformin"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 05 يونيو 2020، مؤرشف من الأصل في 22 أبريل 2021، اطلع عليه بتاريخ 05 يونيو 2020.
  191. Lupin Pharmaceuticals Inc، "Lupin Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntarily Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, 500mg and 1000mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity"، www.prnewswire.com (باللغة الإنجليزية)، مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2021، اطلع عليه بتاريخ 09 يوليو 2020.
  192. "Bayshore Pharmaceuticals, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP, 500 mg and 750 mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity"، U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، 19 أغسطس 2020، مؤرشف من الأصل في 19 ديسمبر 2020، اطلع عليه بتاريخ 25 أغسطس 2020.
  • بوابة تمريض
  • بوابة صيدلة
  • بوابة الكيمياء
  • بوابة طب
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.