Neuroléptico

Antipsicóticos típicos (clásicos)

• Su acción antipsicótica se ejerce al bloquear los receptores dopaminérgicos D2
• Además, bloquean un gran número de receptores: serotonérgicos, α1 adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Este bloqueo explica parte de los efectos secundarios de estos fármacos.
• Son eficaces sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia.
• Tienen muchos efectos adversos, sobre todo extrapiramidales. Esto es debido a que los antipsicóticos clásicos bloquean los receptores dopaminérgicos de la vía mesolímbica (involucrado con los síntomas positivos), nigroestriatal (responsable de los síntomas extrapiramidales), mesocortical (responsable de los síntomas negativos como abulia y depresión) y tuberoinfundibular (responsable de la hiperprolactinemia).

Antipsicóticos atípicos (nuevos)

• Su acción antipsicótica se ejerce por el antagonismo selectivo de los receptores dopaminérgicos D2 de la vía mesolímbica, y también por el antagonismo de los receptores 5-HT2A de serotonina[1] .
• Algunos de ellos también tienen la capacidad de actuar como agonista de los receptores 5-HT1A de la serotonina, lo que permite inhibir la liberación de dopamina y conseguir mayor efecto antipsicótico con menos dosis de fármaco, no obstante los fármacos con efecto agonista del receptor de serotonina son muy pocos, como por ejemplo: Aripiprazol y brexiprazol.[1][5]
• Dentro de este grupo se incluyen fármacos con menor afinidad por el receptor D2 de dopamina pero si mayor bloqueo de los receptores D4 de la dopamina como clozapina o por ejemplo pimavanserina, que carece de afinidad por los receptores de dopamina, pero es un agonista parcial del receptor 5-HT2A.[5][6]
• Presentan un espectro de eficacia mayor, incluyendo los síntomas negativos y positivos.
• Ocasionan menos efectos adversos incluyendo una baja incidencia de efectos extrapiramidales, además de una mínima afectación de la prolactina y otras hormonas, debido a que tienen selectividad por los receptores dopaminergicos en la vía mesolímbica con muy poca afectación del resto de vías.

En función de su estructura química, hay antipsicóticos:

Típicos (clásicos)[7][8][9]

• Fenotiazinas: Las hay de tres tipos distintos:
  • Alifáticas. Ej: Clorpromazina, Levomepromazina, Trifluoroperazina*, Tioridazina.
  • Piperidínicas: Son las fenotiacinas menos potentes. Ej: Periciazina, Pipotiazina*, Pimozida.
  • Piperazínicas: Contienen un –OH, son muy lipofílicas, tienen mayor potencia. Ej: Trifluoperazina*, Flufenazina, Perfenazina, Tioproperazina.
• Butirofenonas. Ej: haloperidol: Poca actividad adrenérgica o muscarínica. Su presentación farmacéutica es de liberación lenta y Droperidol.
• Tioxantenos. Ej: Tiotixeno*, Flupentixol, Clorprotixeno*, Zuclopentixol.

Atípicos (nuevos)[5][8][9][10]

• Derivados o relacionados con la benzodiazepina: Pocos efectos extrapiramidales, su acción es antagónica; predominantemente sobre los receptores 5HT2. Ej.: clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina, loxapina.
• Bencisoxazoles: Producen mínima sedación y tienen bajo riesgo de efectos extrapiramidales. Ej.: risperidona.
• Benzamidas: sulpirida, tiaprida, amisulprida y veraliprida*.
• Indoles: sertindol, ziprasidona, lurasidona#.
• Otros: aripiprazol, paliperidona, clotiapina, iloperidona*, pimavanserina#, brexiprazol#, cariprazina#.

* señala aquellos fármacos no comercializados en España.[9]

# señala los fármacos que serán aprobados próximamente por la Agencia Española del Medicamento.[11]

Los antipsicóticos realizan su acción principalmente mediante la siguiente forma:

Antipsicóticos típicos:

• Bloqueo preferente de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesolímbica, que explica su eficacia en los signos positivos de la esquizofrenia.
• Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesocortical y tuberoinfundibular, que explica reacciones adversas extrapiramidales y las relacionadas con la hiperprolactinemia.
• Bloqueo de otros muchos receptores cerebrales (adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos) relacionado con otros efectos secundarios como la sedación, hipotensión, aumento de peso, etc…

Antipsicóticos atípicos:

• Bloqueo específico de los receptores dopaminérgicos en el sistema mesolímbico, asociado a su eficacia en los signos positivos de la esquizofrenia, al igual que los antipsicóticos típicos.
• Bloqueo de los receptores de serotonina 5-HT2A en la corteza frontal. Este bloqueo conduciría a un aumento de la transmisión dopaminérgica en esta área cerebral, que se asocia con la mejoría de los signos negativos de la esquizofrenia

[5][1][7]

En general el metabolismo de estos fármacos se realiza en el hígado, por la vía del citocromo P450, por lo que habrá que ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Otro factor a tener en cuenta es el tabaco, que aumenta los niveles de CYP-2D6, enzima del citocromo P450, por lo que habrá que incrementar la dosis en los pacientes fumadores tratados con antipsicóticos que se eliminan por esta vía.

Particularidades:

• Antipsicóticos típicos: La loxapina, es el antipsicótico con mayor biodisponibilidad oral que se conoce, casi del 100% llegando a no tener prácticamente un metabolismo de primer paso relevante, mientras que el Haloperidol verá reducida su concentración al 60%. El tiempo medio de eliminación es entre 20 y 40 horas, por lo que se pueden administrar una vez al día y se mantendrán unos niveles séricos relativamente estables.
• Antipsicótico atípicos: Paliperidona, solo se metaboliza en el hígado un 20% del fármaco, excretándose este por los riñones sin metabolizar. Quetiapina y Ziprasidona son los antipsicóticos atípicos que más rápidamente se metabolizan, por lo que normalmente requieren una administración de varias veces al día, Aripiprazol y Brexpiprazol destacan por su vida media prolongada, mayor de 24 horas.

Los neurolépticos pueden administrarse por vía oral, sublingual, intramuscular o endovenosa según sea el caso y el producto comercial. Al llegar al cerebro ocupan los receptores del neurotransmisor conocido como dopamina (receptores dopaminérgicos D2) y en algunos casos los receptores serotoninérgicos 5HT2A.[12] (Actúan como antagonistas bloqueando sus efectos y producen un estado de tranquilidad e indiferencia inmediatas; es por esto que en 1952 el primer científico en experimentar con ellos los calificó de auténticos "lobotomizadores químicos".

[10][7][5][1]

Antipsicóticos típicos:

• La vía de administración preferente es la vía oral, se recomienda su administración un vez al día antes de acostarse para paliar uno de los principales efectos secundarios de estos fármacos que es la somnolencia.
• Antipsicóticos de alta potencia, por lo tanto, necesitaremos una dosis de administración más baja como por ejemplo, el haloperidol, flufenazina o loxapina.
• Antipsicóticos de baja potencia, se necesitan dosis más altas para hacer el mismo efecto, como lo sería la Clorpromazina.

• Ambos tipos tienen efectos secundarios relevantes, pero no obstante los de baja potencia tienen menor cantidad de efectos extrapiramidales que los de mayor potencia, por otro lado, los fármacos de baja potencia tienen una mayor interacción con receptores diferentes a los dopaminérgicos, como los histamínicos y adrenérgicos α1, por lo que el número de efectos secundarios a excepción de los efectos extrapiramidales es mayor.

Antipsicóticos atípicos:

• También se prefiere la administración oral de estos fármacos, no obstante, la forma inyectable vía intramuscular también es muy utilizada, tanto en formulaciones de liberación rápida como prolongada.
• Los antipsicóticos que requieren menos dosis al día son: Brexpiprazol, Cariprazina o Risperidona.
• Por otro lado los antipsicóticos atípicos que más dosis requieren son quetiapina y clozapina.

La mayor parte de los neurolépticos son fuertes bloqueadores de los receptores post-sinápticos D2 del sistema nervioso central, especialmente en el sistema frontal-mesolímbico. También se ha descubierto una densidad aumentada de receptores de dopamina en exámenes post mortem del cerebro de pacientes esquizofrénicos, estudios poco concluyentes al estar realizados estos en pacientes que estaban bajo tratamiento con neurolépticos, dado que los neurolépticos aumentan los niveles de dopamina no es posible diferencias si la etiología es debida a este aumento, no obstante, estudios posteriores en sujetos vivos no sometidos a tratamiento antipsicótico pero con esquizofrenia mostraron también niveles elevados de dopamina.[13] Por ello se ha estipulado que la esquizofrenia puede ser causada por una excesiva actividad dopaminérgica. Adicionalmente, hay medicamentos que, como el levodopa y las anfetaminas, agravan la esquizofrenia o producen nuevas psicosis en algunos pacientes.

Sin embargo, existen otras posibilidades, pues no todos los antipsicóticos son completamente eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, y en algunos pacientes no tienen ningún efecto terapéutico. Se ha notado también que algunos de los más recientes fármacos tienen una débil asociación con los receptores D2 y, sin embargo, son más efectivos que aquellos que son más afines por el receptor,[4] estos fármacos son a día de hoy: Lurasidona, Pimavanserina, Aripiprazol y Brexiprazol.

Los antipsicóticos son básicamente neurotoxinas.[14] Un tipo de veneno que destruye las células más sensibles como las cerebrales. Al infiltrar todo el cerebro a través del sistema circulatorio, producen efectos permanentes en el paciente a largo plazo. Se emplean para producir a corto plazo sensación de calma y tranquilidad. Pero se obtiene a largo plazo apatía, espasmos, afección a numerosas funciones como la memoria, la atención, la coordinación, el habla, las funciones motoras, las funciones automáticas y en general afección a la parte cognitiva, la elaboración de estructuras de ideas complejas como diseños, la organización, la autonomía, la paciencia, el tesón y la voluntad. Producen alta emotividad potenciando estados de ánimo como la alegría y la pena. De entre las medicinas psiquiátricas, son el grupo de sustancias químicas que más toxicidad aporta al cerebro.

Al contrario que otros tóxicos como el alcohol, no producen en el cerebro estado de embriaguez, pero tampoco sangrado ni inflamación por lo que los daños son invisibles, solo apreciables desde test de inteligencia y pruebas cognitivas. En general la ingesta de esta medicación produce lesión cerebral conocida como Daño Cerebral Adquirido. La particularidad del efecto sobre el cerebro produce que el paciente no sea consciente de que la medicina le está produciendo daños, un concepto llamado anosognosia.

En algunos de estos productos se ha constatado el crecimiento de los senos, especialmente en jóvenes varones en edad de crecimiento, resultado del incremento de prolactina en sangre. Un trastorno conocido como ginecomastia.

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Antipsicóticos típicos:

Pueden tener interacciones con fármacos que también se metabolizan por la misma vía, como por ejemplo antidepresivos o estabilizadores del ánimo que se suelen administrar en múltiples ocasiones junto con estos fármacos.

Antipsicóticos atípicos:

En general se recomienda ajustar dosis o aumentar la vigilancia en pacientes a los que se trate simultáneamente con dos antipsicóticos, especialmente con los agonistas parciales de la dopamina como Aripiprazol. Se recomienda que las dosis se reduzcan si se administra al mismo tiempo junto con un antifúngico.

No se conoce aún el fundamento molecular de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, aunque las evidencias apuntan a un síndrome multifactorial, ya que dependen de otras causas ambientales como el estrés, el uso de drogas, factores sociales, laborales, etc. Al menos un gen ha sido asociado a la esquizofrenia en ciertas regiones del mundo, el gen que codifica a la neuregulina 1.[4] Otros genes que se creen implicados en el desarrollo de la enfermedad serían DISC1 (disrupted- in- schizophrenia-1), RGS-4 ( regulator of G-protein signalin 4 ), DTNBP1 (dysbindin), ERBB4 ( tirosine- protein kinase receptor ERBB4 ).[1] Los psiquiatras prescriben neurolépticos especialmente en cuadros clínicos de esquizofrenia, trastorno bipolar, paranoia, psicosis orgánicas y funcionales. Existen cuadros clínicos en los que están severamente contraindicados, tal es el caso de la demencia de cuerpos de Lewy (DCL).

Los neurolépticos o tranquilizantes mayores también tienen uso diseminado en medicina veterinaria como agentes tranquilizantes, sedantes o hipnóticos, según la dosis, pues disminuyen la excitabilidad nerviosa sin llegar al embotamiento de la conciencia ni generar somnolencia. Disminuye la acción motora y se reduce el umbral de convulsiones.

También la acepromazina posee efectos antieméticos. Otros neurolépticos son: aripiprazol, el haloperidol y la olanzapina, un reciente antimaníaco.

Población anciana:

En cuanto al uso de los neurolépticos en ancianos, los estudios demuestran que tienen un mayor número de efectos secundarios. Además de los efectos extrapiramidales ya conocidos, se ha descrito un aumento de accidentes cerebrovasculares, mayormente los tratados con Risperidona y Olanzapina y también un aumento de infecciones de vías respiratorias.[15] No obstante, estos fármacos se pueden emplear en ancianos con esquizofrenia, o algún tipo de psicosis resistentes al resto de fármacos, empleándose de forma puntual y transitoria, retirándolos tras episodios agudos o disminuyendo dosis del neuroléptico. En cuanto el tratamiento del delirium, a pesar de los efectos secundarios, los fármacos de elección son los neurolépticos como el haloperidol ya que estos riesgos son menores que la prolongación del delirium, siempre que se administre la mínima dosis eficaz durante el menor tiempo posible.[16]