Beta oxidación

El paso previo a esas cuatro reacciones es la activación de los ácidos grasos con CoA formando Acil coenzima A (acil CoA, R–CO–SCoA), la cual tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa (o ácido graso tioquinasa), la enzima que cataliza esta reacción:[1]

El ácido graso se une al coenzima A (CoA-SH), reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP, generando Adenosina Monofosfato, Difosfato inorgánico y agua.

Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para translocar las moléculas de acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitocondrial interna es impermeable a los acil-CoA.

La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo.

1. La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molécula de acil-CoA y, a la vez, transfiere y une el ácido graso a la carnitina situada en el espacio intermembrana (EIM), originado acilcarnitina; el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro ácido graso. Acil-CoA (Citosol) + Carnitina → Acil-Carnitina (EIM) + SH-CoA
2. A continuación, una proteína transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltransferasa II (CPTII) une una molécula de CoA de la matriz al ácido graso, regenerando así el acil-CoA Acil-Carnitina (EIM) + SH-COA → Acil-CoA (MM) + Carnitina
3. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitiéndose el ciclo.

La carnitina es un derivado aminoacídico que participa en el circuito vascular reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre. Se produce naturalmente en el hígado a partir de los aminoácidos L-metionina y L-lisina. La carnitina es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de lipogénesis.

El primer paso es la oxidación por deshidrogenación del ácido graso activado (acil-CoA graso) por FAD. La enzima acil-CoA-deshidrogenasa, una flavoproteína que tiene a la coenzima Flavina-Adenosina(FAD) unida covalentemente, cataliza la formación de un doble enlace entre C-2 y C-3. Los productos finales son FADH₂ y un acil-CoA-betainsaturado (trans-Δ²-enoil-CoA) ya que el carbono beta del ácido graso se une con un doble enlace al perder dos hidrógenos (que son ganados por el FAD).

Acil-CoA + FAD → Trans-Δ2-enoil-CoA + FADH₂

El siguiente paso es la hidratación (adición de una molécula de agua) del doble enlace trans entre C-2 y C-3, generando un Grupo hidroxilo en el tercer carbono (beta β). Esta reacción es catalizada por enoil-CoA hidratasa y se obtiene un L-betahidroxiacil-CoA (L-3-hidroxiacil CoA); es una reacción estereospecífica, formándose exclusivamente el isómero L.

Trans-Δ2-enoil-CoA + H₂O → L-β-hidroxiacil-CoA

El tercer paso es la oxidación por deshidrogenación de L-3-hidroxiacil CoA por Nicotinamida-Adenina (NAD), catalizada por la L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esto convierte el grupo hidroxilo del carbono β en un grupo cetónico(lo satura), perdiendo el hidrógeno del hidroxilo que es ganado por el NAD. El producto final es 3-cetoacil-CoA con lo que el carbono beta ya ha sido oxidado y está preparado para la escisión.

L-β-hidroxiacil-CoA + NAD → β-cetoacil-CoA + NADH

El paso final para la ruptura del cetoacil-CoA entre C-2 y C-3 por el grupo tiol de otra molécula de CoA. Esta reacción es catalizada por β-cetotiolasa y da lugar a una molécula de acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos menos.

β-cetoacil-CoA + SH-CoA → Acil-CoA(-2C) + Acetil-CoA

Estas cuatro reacciones continúan hasta que la escisión completa de la molécula en unidades de acetil CoA, siendo el último ciclo la metabolizacion del butanoil-CoA a dos complejos acetil-CoA.

Por cada ciclo, se forma una molécula de FADH ₂, una de NADH y una de acetil CoA.

Esto supone una visión de un ciclo en espiral ya que repite los mismos pasos pero con diferentes sustancias procedentes del ciclo anterior. Por ello se le llama hélice de Lynen.

Los ácidos grasos de un número impar de carbonos siguen las mismas vías, esto es, ciclos de deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y tiólisis. Sin embargo, en el último paso del ciclo, se forma una molécula de propionil-CoA (3 carbonos), potencialmente gluconeogénico, a diferencia de los acetil-CoA de dos carbonos (el Acetil-CoA que ingrese en el ciclo de Krebs es completamente oxidado a 2 moléculas de CO₂), sin embargo, una ruta alternativa puede transformar al propionil-CoA en sustrato para el Ciclo de Krebs por medio de su carboxilación en Metilmalonil-CoA y la posterior isomerizacion de éste en Succinil-CoA, intermediario en el mencionado ciclo.

Propionil-CoA (+ATP + HCO₃^-)→_{Propionil-CoA Carboxilasa} → Metilmalonil-CoA→ _{Metilmalonil-CoA Mutasa} → Succinil-CoA