Beta glucano

Beta-glucanos, como lentinano (derivado del hongo shiitake) y polisacárido-K, han sido utilizados como terapia inmunitaria para el cáncer desde 1980, principalmente en Japón. Investigaciones han demostrado que los beta-glucanos pueden ser antitumorales y ejercer actividad anticáncer.[7][8][9] En un estudio con ratones, 1,3 beta glucanos han conseguido inhibir los tumores y metástasis hepáticas.[10] En algunos estudios, los beta 1, 3 glucanos han potenciado los efectos de la quimioterapia. En un experimento de cáncer, utilizando ratones, la administración de ciclofosfamida, en conjunto con los beta 1, 3 glucanos derivados de levadura resultó en la reducción de la mortalidad.[11] En pacientes humanos con cáncer gástrico avanzado, la administración de beta 1, 3 glucanos derivados de setas Shiitake, en conjunto con la quimioterapia resultó en tiempos de sobrevivencia prolongada.[12]

Estudios preclínicos han demostrado que un producto de levadura β glucano soluble, cuando se utiliza en combinación con ciertos anticuerpos monoclonales o vacunas contra el cáncer, ofrece mejoras significativas en la sobrevivencia a largo plazo frente a anticuerpos monoclonales solos.[5] Este beneficio, sin embargo, no es resultado del Betafectin potenciar la acción específica de la muerte de anticuerpos. La actividad antitumoral es debida a un mecanismo único que consiste en matar a los neutrófilos que están preparados con Betafectin y que normalmente no están implicados en la lucha contra el cáncer.[5][13] Una investigación reciente de Hong et al., demuestra que este mecanismo de acción es eficaz contra una amplia gama de tipos de cáncer cuando se utiliza en combinación con anticuerpos monoclonales específicos que activan el complemento que se une al tumor.[14] El complemento permite a estos neutrófilos encontrar el tumor y unirse a ello, lo que facilita su muerte. Las células del sistema inmune son la primera línea de defensa del cuerpo y circulan en el organismo, ejerciendo una respuesta inmune contra organismos "extranjeros" (bacterias, hongos, parásitos). En general, los neutrófilos no están relacionados con la destrucción del tejido canceroso, porque estas células inmunes identifican el cáncer como "yo" en vez de lo identificar como extranjero o "no yo". Actualmente, en la inmunoterapia del cáncer participan los anticuerpos monoclonales y también vacunas, que estimulan la respuesta inmune adquirida, pero no hacen nada para cambiar la imagen del sistema inmunitario innato del cáncer como "yo". Así, los anticuerpos monoclonales por sí solos no participan o no inician la posibilidad de matar del sistema inmunitario innato, que es nuestro principal mecanismo de defensa contra las infecciones provocadas por bacterias y levaduras (hongos).

Dr. Gordon Ross y Dr. Václav Vetvicka, inmunólogos e investigadores respetados de cáncer en la Universidad de Louisville, descubrieran que un receptor en la superficie de estas células de inmunidad innata llamado Receptor del Complemento 3 (CR3 o CD11b / CD18) es el responsable de la unión a los hongos o a la levadura, permitiendo que las células inmunes los reconozcan como "no yo."[5] Este receptor es un receptor de ocupación doble, ya que tiene dos locales de unión. El primer local es el responsable de la unión a un tipo de complemento, una proteína soluble en la sangre, conocida como C3 (o iC3b). C3 se adhiere a los agentes patógenos a que se han dirigido los anticuerpos específicos. El segundo local de este receptor se une a un hidrato de carbono de la levadura o de las células de los hongos, permitiendo que la célula inmune reconozca las levaduras y los hongos que sean "no yo".[13][15] Los dos locales de estos receptores deben ser ocupados de modo a activar la célula inmune para destruir las levaduras u hongos. Existen dos obstáculos que impiden el uso de este mecanismo de acción contra el cáncer por parte de los neutrófilos. En primer lugar, el cuerpo no suele generar suficientes anticuerpos naturales para enlazar con el tumor, y esto impide la activación y el acoplamiento de lo complemento a la superficie de la célula del cáncer. Por lo tanto, los neutrófilos no se vinculan al cáncer a partir del local del primer receptor de CR3. El segundo obstáculo es que cuando la respuesta de los anticuerpos naturales se complementa con anticuerpos monoclonales (fijan el complemento y el enlace se produce en el primer local), los tumores no contienen en su superficie hidratos de carbono actuando como extranjeros y produciendo una "segunda señal" que permitan a los neutrófilos a reconocer el cáncer como "no yo".[13][16] Otros receptores humanos han sido identificados como siendo capases de recibir señales de beta-glucanos, tales como Dectin-1, lactosylceramide, y scavenger receptores.

El Dr. Ross descubrió que un biofragmento procesado de Imprime PGG se une específicamente al local del segundo receptor CR3 en los neutrófilos. Cuando los neutrófilos se unen a los tumores, el Betafectin les permite "ver" el cáncer como si fuera una levadura o hongos patógenos y también proporciona la "segunda señal" para desencadenar la muerte. En resumen, el Betafectin hace con que los neutrófilos luchen contra el cáncer, mejorando la eficacia del complemento de activación de los anticuerpos monoclonales y vacunas a través de un mecanismo de diferentes muertes.

Diversas investigaciones han demostrado con éxito que la forma oral de levadura de beta 1,3 D-glucano tiene efectos protectores similares a la versión de la inyección, incluyendo la defensa contra las enfermedades infecciosas y el cáncer.[17][18][19][20][21] Recientemente, se descubrió que la ingesta de glucano por vía oral puede aumentar significativamente la proliferación y activación de los monocitos de sangre de pacientes con cáncer de mama avanzado.[22]

La tecnología tiene una amplia aplicación para el tratamiento del cáncer. Cada célula de un tumor canceroso tiene antígenos específicos en la suya superficie, y algunos de ellos son comunes a otros tipos de cáncer (Ejemplo: mucina 1 está presente en aproximadamente el 70% de todos los tipos de células cancerosas). Diversas inmunoterapias han demostrado que existen diferentes antígenos para la unión de anticuerpos monoclonales en las células tumorales. Esto se ha traducido en el desarrollo de cientos de anticuerpos monoclonales dirigidos a un antígeno específico diferente en las células cancerosas. En los estudios de investigación, el Betafectin ha mejorado la eficacia de todos los complementos testados que activaban los anticuerpos monoclonales, incluyendo cáncer de mama, de hígado y de pulmón (datos de la empresa). La magnitud de éxito varía de acuerdo con el anticuerpo monoclonal específico utilizado y el tipo de cáncer.

Hasta ahora ha habido numerosos estudios y ensayos clínicos realizados con el β-glucano de levadura soluble y con el glucano. Estos estudios van desde el impacto de β-glucano en infecciones post-quirúrgicas nosocomiales hasta la función de β-glucanos de levadura en el tratamiento de las infecciones de carbunco.

Las infecciones post-quirúrgicas son un grave problema después de una cirugía mayor (en 25-27% de las cirugías hay infecciones post-cirugía).[23] Las tecnologías de la Alfa-Beta llevaran a cabo una serie de ensayos clínicos en humanos en la década de 1990 para evaluar el impacto de la terapia con β-glucano para el control de infecciones en pacientes de alto riesgo quirúrgico.[23] En el ensayo inicial de 34 pacientes fueron aleatoriamente (doble ciego, controlados con placebo) asignados a los grupos de tratamiento o placebo. Los pacientes que recibieron la PGG-glucano tuvieron significativamente menos complicaciones infecciosas que el grupo placebo (el grupo que recibió la PGG-glucano ha tenido 1,4 infecciones por paciente mientras que el grupo placebo ha tenido 3,4 infecciones por paciente). Algunos datos adicionales del estudio clínico han revelado que los pacientes que recibieron PGG-glucano tuvieran una necesidad menor de antibióticos intravenosos y tuvieran también estancias más cortas en la unidad de cuidados intensivos do que los pacientes que recibieron el placebo.

Un ensayo clínico posterior en humanos[24] estudió más a fondo el impacto de β-glucano en reducir la incidencia de infecciones en pacientes quirúrgicos de alto riesgo. Los autores encontraron un resultado similar con un dose-response trend (dosificaciones superiores facilitaba mayor reducción de incidencias de infecciones que dosificaciones baja). En el ensayo clínico en humanos 67 pacientes fueron asignados aleatoriamente y recibieron un placebo o una dosis de 0.1, 0.5, 1.0 o 2.0 mg PGG-Glucano por kg de peso corporal. Infecciones graves ocurrieron en cuatro pacientes que recibieron el placebo, tres pacientes que recibieron la dosis más baja (0.1 mg/kg) de PGG-Glucano y solo una infección se observó con la dosis más alta de 2.0 mg/kg de PGG-Glucano.

Los resultados de un ensayo clínico en humanos en fase III demostraron que terapia de PGG-Glucano reducía graves infecciones post-operativas en un 39% después de operaciones no-colonrectales de alto riesgo.[25] Este estudio se realizó en pacientes que ya estaban caracterizados como alto riesgo por el tipo de operación y eran más susceptibles a las infecciones y otras complicaciones.

En este punto del desarrollo de una forma inyectable de b-glucano (Betafectin PGG-Glucano) la mayoría de los científicos ya concluían que b-glucano derivado de la levadura promovía la fagocitosis y la muerte posterior de las bacterias patógenas. Un ensayo clínico en fase III se propuso y se llevó a cabo en treinta-y-nueve centros médicos en los EE. UU. participando 1,249 sujetos estratificados de acuerdo a pacientes quirúrgicos de cirugía colorectal o no-colorectal. El PGG-glucano fue dado una vez pre-operación y tres veces post-operación en 0, 0.5 o 1.0 mg/kg de peso corporal. Dentro de 30 días después de la cirugía el resultado medido fue infección grave o la muerte de los sujetos. Los resultados del ensayo clínico en humanos en fase III demostraron que la terapia inyectable de PGG-Glucano reducía infecciones graves post-operativas con un 39% después de operaciones nocolorectal de alto riesgo.[25]

Se han realizado estudios con seres humanos y animales que aún más apoyan la eficacia de β-glucano en la lucha contra diversas enfermedades infecciosas. Un estudio en humanos ha demostrado que el consumo de partículas enteras de glucano en forma oral ha incrementado la capacidad de células inmunes a consumir un desafió bacteriana (fagocitosis). El número total de células fagocíticas y la eficiencia de la fagocitosis en humanos sanos participantes en el estudio incrementó mientras consumían partículas comerciales de levadura de β-Glucano. Este estudio demostró el potencial de β-glucano de levadura en incrementar la velocidad de reacción del sistema inmune en los desafíos infecciosos. El estudio concluyó que el consumo oral de partículas enteras de glucano mejora la inmunidad natural.

El carbunco es una enfermedad que no puede ser probado en estudios en seres humanos por razones obvias. En un estudio realizado por el departamento de defensa canadiense, el Dr. Kournikakis demostró que la administración oral de levadura β-glucano dada con o sin antibióticos protege ratones contra infecciones de carbunco.[17] Una dosis de antibióticos por vía oral junto con partículas enteras de glucano (2mg/kg de peso corporal o 20 mg/kg de peso corporal) durante ocho días de la infección con Bacillus anthracis protegía a los ratones contra la infección de carbunco durante los 10 días siguientes del periodo test. Los ratones tratados con solo antibiótica no sobrevivieron.

Un segundo experimento fue realizado para investigar el efecto de β-glucano de levadura por consumo en vía oral después de la exposición de los ratones a B. anthracis. Los resultados fueron similares a la exposición anterior con un 80-90% de la tasa de sobre vivencia a los ratones tratados con β-glucano, pero solo el 30% para el grupo de control después de 10 días de exposición. La inferencia esperada es que resultados similares se observen en los seres humanos.

β-glucano es un conocido modificador de la respuesta biológica (BRM) aislado de los polisacáridos de las paredes de las células de levadura y se compone enteramente de glucosa mediante enlaces β (1,3) en cadenas lineales con una frecuencia variable de enlaces β (1,6) formando cadenas laterales.[26] La específica actividad hematopoiética se demostró por primera vez con β-glucano a mediados de la década de 1980 en forma análoga de granulocyte monocyte-colony factor estimulante (GM-CSF).[27] La investigación se realizó inicialmente con partículas β-glucano y más tarde con β-glucanos solubles, todos los cuales fueron administrados por vía intravenosa a ratones.[28][29][30] Ratones expuestos a 500-900 cGy (500-900 mrads) de la radiación gamma mostró una recuperación significativamente mayor de leucocitos en la sangre, plaquetas y glóbulos rojos cuando se administraba β-glucano en vía intravenosa.[31] Otros informes mostraron que el β-glucano podía revertir la mielosupresión producida con fármacos quimioterapeuticos como fluorouracil,[25] carboplatinum o ciclophosphamide.[32] Por otra parte, la actividad anti-infecciosa de β-glucano combinado con su hematopoyesis actividad estimulante resultó en una mayor sobrevivencia en los ratones que recibieron una dosis letal de 900-1200 cGy de radiación.<[23] Estudios in vitro mostraron que β-glucano podía mejorar la formación de colonias de granulocyte y megakaryocyte por hematopoietic progenitor de células madres cuando se utiliza en combinación con GM-CSF y interleukin-3 (IL-3), respectivamente.[33]

En estudios originales se entregó glucano casi completamente por inyección. Posteriormente, numerosos estudios intentaron de evaluar la posibilidad de entregar glucano por vía oral, sin comprometer su actividad biológica,[13][34][35][36] utilizando la vía oral como una alternativa más agradable. Un estudio realizado por Allendorf et al.[37] demostró claramente que Beta glucano tipo oral tuvo efectos hematopoyéticos análogos a beta glucanos administrados por métodos intravenoso, el trabajo del grupo de Vetvicka demostró los mecanismos de transferencia del glucano a través el tracto gastrointestinal.[35] Allendorf et al. demostró que partículas enteras de glucano administrado por vía oral funciona para acelerar la hematopoyesis después de irradiación de una manera análoga como β-glucano administrado por intravenosa. Experimentos por Cramer et al.[38] o Vetvicka[35] ha demostrado claramente que β-glucano estimula la hematopoyesis en ratones tratados con radiación. Actualmente, existe un renovado interés en la posible utilidad de β-glucano como un medicamento radioprotectora para la quimioterapia, la radioterapia y las emergencias nucleares, en particular porque glucano no sólo se puede utilizar como un tratamiento, sino también como profiláctico.

Uno de los mecanismos en mejorar el sistema inmunitario de la levadura de β-glucano es de primero la capacidad de los leucocitos en localizar más fácilmente y matar a las células no-yo incluso las bacterias. En sus primeras investigaciones, Onderdonk et al.<[39] investigó la capacidad de la levadura b-glucano en reducir las infecciones sépticas utilizando modelos en vivo. Onderdonk et al. Descubrieron que ratones desafiados con la bacteria E. coli o Staphylococcus eureus fueron protegidos contra las infecciones sépticas cuando fueron inyectados con PGG-glucano de 4-6 horas antes de la infección. Investigaciones adicionales también apoyo que levadura β-glucano reduce el choque séptico matando bacterias presentes en la sangre. Trabajos de Kernodle et al. Demostraron que la administración preventiva de levadura β-glucano antes de infecciones con S. aureus prevenir la sepsis en un modelo guinea pig.[40] Investigaciones sobre el uso de levadura β-glucano moduladores del inmune como medio de tratamiento y prevención de la sepsis bacteriana está bien documentada.[39][40][41] Informes recientes sobre glucano y sepsis reveló otro mecanismo posible – glucano protege contra daños oxidativos en órganos.[42]

Han existido numerosos estudios y ensayos clínicos realizados con partículas solubles de levadura β-glucano y partículas enteras de glucano. Moduladores del inmune que mejoran funciones macrófagas han demostrado ser beneficiosos en humanos, así como los modelos animales. Uno de estos estudios analizó esta correlación examinando la tracción y la biosíntesis de colágeno en las heridas. Efectos positivos fueron observados.[43]

En estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, 38 pacientes con traumatismo recibieron intravenosa de glucano derivado de una levadura soluble durante 7 días o placebo. La tasa de mortalidad total fue significativamente menor en el grupo con glucano (0% vs 29%). también hubo una disminución de la morbilidad séptica (9,5% vs 49%). Además se indica en estos ensayos evaluaciones de las Modificaciones de la Respuesta Biológica (BRM).[44]

Beta glucano derivada de la levadura mejora significativamente la actividad fagocítica en ratones de control y operados. En modelo experimental C. albicans, ratones habían inducido la sepsis junto con una línea media de laparotomía. Los ratones no operados con glucano tuvieron una sobrevivencia del 100% frente a 73% en el grupo quirúrgico. Efectos perjudiciales de la cirugía en la sobrevivencia de la infección por C. albicans se manifestó en un 47% de sobre vivencia en el grupo no-quirúrgico vs un 20% de sobrevivencia en el grupo quirúrgico e infectado.[45]

La inmunoestimulación inespecífica del glucano derivado de la levadura parece tener un potencial importante como una estrategia de tratamiento contra las infecciones post-operativas. En un modelo de ratón de post esplenectomía, el glucano aumentó la sobrevivencia frente controles con 75%, frente al 27%, sepsis severa aumenta los riesgos en ambos pacientes adultos y pediátricos. Estos trabajos sugieren otra opción más allá de los prophylactic antibióticos y vacunas bacterianas, que suelen tener poco éxito contra la morbilidad y la mortalidad.[46]

Actividad de los macrófagos se sabe que juega un papel clave en la cicatrización de las heridas de cirugía o traumatismo. En ambos estudios en animales y humanos, el tratamiento con beta glucano ha proporcionado mejoras como menos infecciones, reducción de la mortalidad, y más fuerte la tracción del tejido cicatricial.

Esta enfermedad es causa por una lgE-mediated inflamación alérgica de la mucosa nasal. Levadura -glucano administrado por vía oral disminuyó los niveles de las IL-4 e IL-5 citoquinas responsables de la manifestación clínica de esta enfermedad, mientras que aumentó los niveles de IL-12. Basándose en estos estudios, el glucano puede tener un papel como un complemento al tratamiento estándar en pacientes con enfermedades alérgicas.[46]

Utilizando la espectroscopia de resonancia paramagnética, el glucano derivado de la levadura fue encontrado en causar disminución en el daño oxidativo en el tejido durante el desarrollo de enfermedades artríticas, sugiriendo el papel en el tratamiento del artritis.[47]

Influencia de determinados cereales (cebada, avena) setas comestibles en disminución de los niveles de colesterol y lipoproteínas de baja densidad en el hígado, resultando en la reducción de la aterosclerosis y los riesgos de enfermedades cardiovasculares, esta también mediada por b-glucano.[48] Se sabe que los cereales, setas y levadura facilitan la motilidad intestinal y puede ser utilizado en el mejoramiento de los problemas intestinales, especialmente estreñimiento crónico.[49][50] B-glucano no-digestible, forman una parte notable de estos materiales, también son capaces de modular la inmunidad de las mucosas del tracto intestinal.[51] En el sistema nervioso central, β-glucano activa las células microgliales.[52] Estas células actúan como eliminadores de restos de las células del cerebro y desempeñan un papel positivo en la enfermedad de Alzheimer, el sida, lesión de isquemia y esclerosis múltiple.[53][54]