Fluoxetina

La fluoxetina es un antidepresivo de la clase de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Fue descubierta en 1974 por científicos de Eli Lilly and Company.[1] y presentada a la FDA en febrero de 1977. Eli Lilly recibió la aprobación final para la comercialización del medicamento en diciembre de 1987. Su patente expiró en agosto de 2001.

Fluoxetina
Nombre (IUPAC) sistemático
(RS)-N-Metil-3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propilamina
Identificadores
Número CAS 54910-89-3
Código ATC N06AB03
PubChem 3386
DrugBank DB00472
ChemSpider 3269
UNII 01K63SUP8D
KEGG D00326
ChEBI 5118
Datos químicos
Fórmula C17H18NF3O 
Peso mol. 309.3 g/mol (345.8 para ·HCl)
CNCCC(c1ccccc1)Oc2ccc(cc2)C(F)(F)F
InChI=1S/C17H18NOF3/c1-21-12-11-16(13-5-3-2-4-6-13)22-15-9-7-14(8-10-15)17(18,19)20/h2-10,16,21H,11-12H2,1H3
Key: RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N
Datos físicos
P. de ebullición 395 °C (743 °F)
Solubilidad en agua 14 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 72 %
pico a las 6-8 horas
Unión proteica 94,5 %
Metabolismo Hepático
Vida media 1-3 días (agudo); 4-6 días (crónico); Metabolito activo Norfluoxetina 4-16 días (agudo y crónico)
Excreción Renal 80 %, intestinal 15 %
Datos clínicos
Nombre comercial Prozac, Sarafem, Fontex
Inf. de Licencia

EMA:enlace

FDA:enlace
Cat. embarazo C (AU) No hay estudios en humanos. El fármaco solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal S4 (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (EUA)
Vías de adm. Oral

La fluoxetina está indicada para tratar, tanto en adultos como en niños, los trastornos depresivos, las crisis de angustia, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la bulimia nerviosa, el trastorno disfórico premenstrual y el trastorno de pánico.[2][3]

La fluoxetina también se usa ocasionalmente para tratar el alcoholismo, el trastorno por déficit de atención, ciertos trastornos del sueño (en particular, los síntomas de cataplejía asociados a la narcolepsia), las migrañas, el trastorno por estrés postraumático, el síndrome de Tourette, la tricotilomanía, la obesidad e incluso algunos trastornos sexuales.

Historia

La fluoxetina fue el primer fármaco comercializado dentro de la clase de antidepresivos ISRS dando origen a la tercera generación de antidepresivos. Apareció en Bélgica en 1986[4] y en diciembre de 1987 obtuvo autorización de la FDA de los Estados Unidos como nuevo tratamiento para el trastorno depresivo mayor.[5] En 1992, se aprobó su uso para Trastorno de Ansiedad Generalizada y Trastorno de pánico. Fue el primer agente de esta clase de antidepresivos (ISRS). Desde entonces, han ido agregándose a esa lista moléculas como sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram y paroxetina, y también han aparecido nuevas familias de antidepresivos, como los duales, cuyo ejemplo más representativo es la venlafaxina, pero que incluye también agentes como la duloxetina o milnacipram.

No obstante, la fluoxetina ha sido el agente antidepresivo más eficiente y utilizado en el mundo.[3]

En 2012 se descubrió que también podría ser un antiviral, pues podría inhibir la replicación de 62 enterovirus.[6]

Descripción

La fluoxetina es un fármaco no relacionado químicamente con la familia de los tricíclicos, tetracíclicos o con otros antidepresivos desarrollados anteriormente, de los que difiere no solo por su estructura química (se trata de un compuesto bicíclico), sino también por su mecanismo de acción.

La síntesis de la fluoxetina es considerada por muchos como un éxito por la psicofarmacología moderna, puesto que se trató de la primera molécula antidepresiva con un perfil de seguridad favorable y efectos colaterales bien tolerados, lo que permitió que alcanzara una popularidad sin precedentes. La acción serotoninérgica de la fluoxetina es selectiva y no se vincula con reacciones adversas de tipo sedante y cardiovascular, típicamente observadas en los agentes antidepresivos conocidos hasta entonces, especialmente los tricíclicos. Las reacciones adversas más frecuentes son boca seca, pérdida de peso, perdida de la libido, ansiedad, nerviosismo e insomnio entre otras.

Farmacocinética
Absorción

Se absorbe sin inconvenientes por vía oral, con escaso efecto de primer paso hepático. La magnitud de la absorción no se ve afectada por los alimentos, aunque éstos disminuyen levemente su velocidad. Por consiguiente, puede administrarse sin tener en cuenta la relación con las comidas.

Pico plasmático

El pico de concentración plasmática se produce entre 6 y 8 horas después de su administración. Los mayores cambios electroencefalográficos y las variables psicométricas se producen pasadas entre 8 y 10 horas tras la administración de la dosis.

Unión a proteínas

Su capacidad de unión a proteínas plasmáticas es muy importante, aproximadamente del 94%. Este hecho debe ser tenido en cuenta debido a posibles interacciones medicamentosas. La gran afinidad de la fluoxetina por las proteínas del plasma sanguíneo y su importante metabolismo hepático hacen pensar que las interacciones con otros fármacos se producen por desplazamiento o por competición enzimática. En dosis terapéuticas no inhibe el metabolismo del alcohol ni interactúa con él lo suficiente como para potenciar sus efectos centrales.

Metabolismo

La fluoxetina es desmetilada en el hígado por el citocromo CYP2D6 a norfluoxetina, su principal metabolito activo. Se excreta por la orina el 80%. De esta cantidad, un 2,5% lo hace como en la forma de la molécula original y un 10% como norfluoxetina. El resto son metabolitos conjugados. Con la materia fecal se elimina el 15%. La vida media de la fluoxetina es de 2 a 3 días y la de la norfluoxetina de 7 a 9 días. No se observan diferencias significativas en el metabolismo de la fluoxetina entre pacientes normales y urémicos.

Eliminación

Tiene una eliminación hepática extensa (CYP-450) con tendencia a producir daño hepático

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La fluoxetina es un fármaco de acción específica: es un inhibidor potente de la recaptación de la serotonina en la neurona presináptica, con una acción relativamente más débil sobre la noradrenalina. Esto aumenta la concentración de serotonina en biofase, disminuyendo el recambio de serotonina por estímulo de los autorreceptores 5HT-1A y 5HT-1D y NE . A medio y largo plazo se produce un efecto adaptativo con regulación negativa de los autorreceptores que se vincula con un efecto ansiolítico que se alcanza tras 4-6 semanas.

La fluoxetina se caracteriza por tener efectos más activantes que los otros compuestos de la misma familia. Estudios recientes señalan que la fluoxetina, a diferencia de los otros ISRS, aumenta los niveles de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal.[7] Esto se asocia con efectos positivos sobre la cognición y las funciones ejecutivas y explicaría su particular eficacia en el tratamiento de la depresión comórbida en pacientes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Biodisponibilidad del 100%

Tiene un periodo de latencia de 1-2 semanas

Uso clínico

La fluoxetina es frecuentemente usada para tratar el trastorno depresivo mayor o depresión severa (en niños de 8 años en adelante), trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia nerviosa, trastornos de pánico, anorexia.[8] También se ha usado para la cataplexia, obesidad, las crisis de ansiedad, la dependencia del alcohol, y la dependencia de la marihuana recreativa,[8] como también el síndrome del atracón.[9]

Ansiedad

La fluoxetina es un tratamiento de primera línea para el Trastorno de Ansiedad Generalizada y algunos otros trastornos relacionados.

Depresión

La fluoxetina ha demostrado ser efectiva para la depresión en ensayos controlados doble ciego de seis semanas, donde también ayudó aliviar la ansiedad y mejoró el sueño. La fluoxetina dio mejor resultado que el placebo en la prevención de la recurrencia de la depresión cuando los pacientes que originalmente respondieron positivamente a la fluoxetina fueron tratados durante 38 semanas adicionales. La eficacia de la fluoxetina tanto para la depresión geriátrica como pediátrica ha sido demostrada en ensayos controlados.[10]

Las investigaciones sugieren que una parte significativa de la resistencia a los ISRSs paroxetina (Paxil) y citalopram (Celexa) puede ser explicada por la variación genética del transportador Pgp. La paroxetina y citalopram, que son sustratos del Pgp, son transportados activamente desde el cerebro por esta proteína. La fluoxetina no es un sustrato del Pgp, y por lo tanto modificar un tratamiento con paroxetina o citalopram por otro con fluoxetina podría ser beneficioso para los pacientes que no respondieron a la paroxetina o citalopram.[11][12]

Trastorno obsesivo-compulsivo

El trastorno obsesivo-compulsivo fue tratado exitosamente por la fluoxetina en dos ensayos controlados de 13 semanas en adultos y uno en niños. Las dosis más altas proporcionaron mejores respuestas, mientras que se observó el resultado contrario en el tratamiento de la depresión.[10] La fluoxetina disminuyó la frecuencia de ataques de pánico en dos ensayos controlados de pacientes con trastornos de pánico de manera muy notable, alcanzando el éxito en un 40-50% de los casos. En tres ensayos doble ciego, la fluoxetina redujo significativamente el número de episodios de atracones y de purgas de la bulimia nerviosa. El tratamiento continuado durante un año en aquellos pacientes que originalmente habían respondido positivamente a la fluoxetina fue más efectivo que el placebo para la prevención de los episodios de la bulimia nerviosa.[10]

Enfermedades producidas por enterovirus

En 2012 un estudio de la UCLA demostró que la fluoxetina es también un poderoso antiviral, pues inhibe la replicación de enterovirus responsables de 62 enfermedades, entre ellas la poliomielitis, la encefalitis, la meningitis, la miocarditis, la pericarditis y la pleurodinia o enfermedad de Bornholm.[6]

Neurogénesis

Trabajos con ratones han revelado que la fluoxetina estimula la neurogenesis adulta, es decir el desarrollo de nuevas neuronas en el encéfalo.[13] Esto además hace pensar que la neurogénesis puede ser parte del mecanismo que alivia la depresión.

Un grupo de investigadores dirigido por Gregori Enikolopof, del Laboratorio Cold Spring Harbor descubrió que la fluoxetina actúa en la segunda etapa de la neurogénesis, haciendo que las células progenitoras neuronales amplificadoras se reprodujeran un 50% más rápido de lo habitual.[14]

Efectos adversos
  • Como inhibidor de la recaptación serotonina también causa somnolencia como uno de sus efectos colaterales, otros posibles efectos secundarios incluyen dificultad motora (ataxia), sequedad en la boca y garganta, enrojecimiento de la piel, una alta frecuencia cardíaca (taquicardia), visión borrosa debido a la falta de acomodación (cicloplejia), sensibilidad anormal a la luz (fotofobia), dilatación de las pupilas (midriasis) y otros trastornos de la visión, retención urinaria, estreñimiento, dificultad de concentración, pérdida de la memoria a corto plazo, alucinaciones, confusión, disfunción eréctil, eyaculación retardada o inalcanzable y delirio. Algunos de estos efectos adversos no se perciben hasta que se haya subsanado la somnolencia y la persona se encuentre en un estado de mayor alerta.
  • También se sabe que a largo plazo hace al paciente más propenso a sufrir de hipertensión. Esto quizá se deba a que la fluoxetina es un vasoconstrictor. La fluoxetina puede inducir también cuadros de ansiedad,insomnio, lo cual en algunas ocasiones se equilibra con benzodiazepinas para lo cual con este se puede lograr disminuir, mas no inhibir algunos efectos de la fluoxetina.

- Diarrea, náusea y alteraciones del sueño principalmente

Contraindicaciones
  • La fluoxetina durante el embarazo no debe ser usada, a menos que los beneficios terapéuticos esperados lo justifiquen. Especial precaución es necesaria sobre todo durante la última etapa del embarazo y en los momentos previos al parto.
  • -No usar con inhibidos MAO
  • No usar si hay hipersensibilidad

Presentaciones

La fluoxetina también es conocida como Prozac, su primer nombre comercial.

En combinación con olanzapina es conocida como Symbyax.

Interacciones farmacológicas
  • IMAO
  • Cisaprida
  • Tramadol
  • Olanzapina
  • Cimetigina
  • No con tetraciclinas

Posología
  • Pánico: 2mgx día
  • TAG =inicio .25/ .5 tres veces al día.
  • NO EXCEDER 4mg x día

Referencias
  1. Wong D, Horng J, Bymaster F, Hauser K, Molloy B (1974). «A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140, 3-(p-trifluoromethylphenoxy)-N-methyl-3-phenylpropylamine». Life Sci 15 (3): 471-479. PMID 4549929. doi:10.1016/0024-3205(74)90345-2.
  2. Caiaffo, Vitor; Oliveira, Belisa D. R.; de Sá, Fabrício B.; Neto, Joaquim Evêncio (junio de 2016). «Anti‐inflammatory, antiapoptotic, and antioxidant activity of fluoxetine» [Actividad antiinflamatoria, antiapoptoica y antioxidante de la fluoxetina]. Pharmacol Res Perspect (en inglés) (Wiley-Blackwell) 4 (3): e00231. PMID 27433341. doi:10.1002/prp2.231. Consultado el 25 de octubre de 2017.
  3. Rossi, Andrea; Barraco, Alessandra; Donda, Pietro (febrero de 2004). «Fluoxetine: a review on evidence based medicine» [Fluoxetina: una revisión sobre medicina basada en la evidencia]. Ann Gen Hosp Psychiatry (en inglés) (BioMed Central) 3: 2. PMID 14962351. doi:10.1186/1475-2832-3-2. Consultado el 25 de octubre de 2017.
  4. Swiatek, Jeff (2 de agosto de 2001). «Prozac's profitable run coming to an end for Lilly». The Indianapolis Star. Archivado desde el original el 18 de agosto de 2007.
  5. «Electronic Orange Book» (en inglés). Food and Drug Administration. abril de 2007. Consultado el 24 de mayo de 2007.
  6. «Científicos descubren que el Prozac también podría utilizarse como antiviral». Emol. 31 de julio de 2012. Consultado el 15 de marzo de 2018.
  7. Bymaster, F. P. et al.: Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2002 Abr;160(4):353-61. PMID 11919662
  8. «Fluoxetine Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Consultado el 3 de abril de 2011.
  9. «http://www.nimh.nih.gov/health/publications/eating-disorders/binge-eating-disorder.shtml». Archivado desde el original el 19 de agosto de 2011.
  10. «Prozac prescribing information» (PDF). Eli Lilly. 21 de junio de 2007. Consultado el 9 de enero de 2008.
  11. Uhr M, Tontsch A, Namendorf C, Ripke S, Lucae S, Ising M, Dose T, Ebinger M, Rosenhagen M, Kohli M, Kloiber S, Salyakina D, Bettecken T, Specht M, Pütz B, Binder EB, Müller-Myhsok B, Holsboer F (2008). «Polymorphisms in the Drug Transporter Gene ABCB1 Predict Antidepressant Treatment Response in Depression». Neuron 57 (2): 203-209. PMID 18215618. doi:10.1016/j.neuron.2007.11.017.
  12. Kato M, Fukuda T, Serretti A, Wakeno M, Okugawa G, Ikenaga Y, Hosoi Y, Takekita Y, Mandelli L, Azuma J, Kinoshita T (2008). «ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to paroxetine in patients with major depressive disorder». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32 (2): 398-404. PMID 17913323. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.09.003.
  13. Malberg, Jessica E.; Eisch, Amelia J.; Nestler, Eric J.; Duman, Ronald S. (2000). «Chronic Antidepressant Treatment Increases Neurogenesis in Adult Rat Hippocampus». The Journal of Neuroscience 20 (24): 9104-9110. Consultado el 28 de marzo de 2015.
  14. Encinas, Juan M; Vaahtokari, Anne; Enikolopov, Grigori (2006). «Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (21): 8233-8238.

Véase también

Enlaces externos
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