Hiperecplexia

La hiperecplexia (etimológicamente, sobresalto exagerado) es un trastorno neurológico muy poco frecuente caracterizado por respuestas de sobresalto pronunciadas a estímulos táctiles o acústicos, y por hipertonía. La hipertonía puede ser predominantemente troncular, atenuada durante el sueño y menos prominente después del año de edad.

Hiperecplexia

La glicina, neurotransmisor principal del cuerpo, se ve en insuficiencia en los que padecen la hiperecplexia.
Especialidad Neurología, Genética
Síntomas Incremento repentino de susto a estímulos auditivos, gráficos, o táctiles.
Complicaciones Exceso de consumo de drogas y alcohol.
Duración Crónico
Frecuencia 1 de cada 40,000

La hiperecplexia clásica está causada por mutaciones genéticas en varios genes diferentes, todos los cuales desempeñan un papel importante en la neurotransmisión de la glicina. El sistema nervioso central utiliza la glicina como neurotransmisor inhibidor. La hiperecplexia se clasifica generalmente como una enfermedad genética,[1] pero algunos trastornos pueden imitar el sobresalto exagerado de la hiperecplexia[2]

Señales y síntomas

Los tres signos principales de la hiperecplexia son la rigidez generalizada, el sobresalto excesivo que comienza en el nacimiento y la mioclonía nocturna.[3] Los individuos afectados son plenamente conscientes durante los episodios de rigidez, que consisten en el cierre forzado de los ojos y la extensión de las extremidades, seguidos de un periodo de rigidez generalizada y caída incontrolada en ocasiones.[4] Inicialmente, la enfermedad se clasificaba en una forma "mayor" y otra "menor", caracterizándose la forma menor por un reflejo de sobresalto excesivo, pero sin rigidez.[4] Sólo existen pruebas genéticas de la existencia de la forma mayor.[4]

Otros signos y síntomas de hiperecplexia pueden ser la apnea neonatal episódica, el movimiento excesivo durante el sueño y el reflejo de retracción de la cabeza. La relación con algunos casos de muerte súbita del lactante sigue siendo controvertida.[1]

Genética

Se sabe que la hiperecplexia está causada por diversos genes, que codifican proteínas pre y postsinápticas. Los síntomas mostrados, así como las formas de herencia, varían en función del gen afectado.

GLRA1

El primer gen vinculado de forma concluyente a la hiperecplexia fue el GLRA1.[4] El gen GLRA1 codifica la subunidad alfa-1 del receptor de glicina, que, junto con la subunidad beta del receptor de glicina, forma los receptores de glicina sinápticos. Los receptores de glicina inhibitorios son canales de cloruro activados por ligando que facilitan respuestas rápidas en el tronco encefálico y la médula espinal. Los receptores de glicina homoméricos compuestos exclusivamente por subunidades alfa-1 presentan una electrofisiología de canal iónico normal, pero no están secuestrados en la unión sináptica.[5] Por lo tanto, se supone que los receptores de glicina nativos son heterómeros de las subunidades alfa-1 y beta, en una proporción 3:2 o 2:3.[5]

Dentro de estos heterómeros, se cree que las subunidades alfa-1 se unen a la glicina y sufren un cambio conformacional, induciendo un cambio conformacional en el pentámero, provocando la apertura del canal iónico. Aunque inicialmente se informó de una herencia autosómica dominante, hay al menos el mismo número de casos descritos con herencia autosómica recesiva.[4][6] Hasta ahora, la regla general es que las mutaciones que causan proteínas estructuralmente normales que no pueden unirse a la glicina o no pueden experimentar adecuadamente un cambio conformacional requerido darán lugar a una forma dominante de la enfermedad, mientras que las mutaciones que dan lugar a subunidades truncadas o salvajemente malformadas que no pueden integrarse en una proteína receptora darán lugar a una forma recesiva.[6]

GLRB

El gen GLRB codifica la subunidad beta del receptor de glicina. Los receptores de glicina homoméricos compuestos por subunidades beta no se abren en respuesta a la estimulación de glicina,[7] sin embargo, la subunidad beta es esencial para la correcta localización del receptor a través de sus interacciones con la gefirina, lo que resulta en la agrupación del receptor en la hendidura sináptica.[8] Como tal, los defectos dentro del gen GLRB muestran una herencia autosómica recesiva.[9]

SLC6A5

El gen SLC6A5 codifica el transportador GlyT2, un transportador presináptico neuronal de recaptación de glicina. En comparación con el transportador GlyT1, que se encuentra principalmente en las células gliales, el GlyT2 ayuda a mantener una concentración elevada de glicina en el terminal axónico de las neuronas glicinérgicas.[10] Las mutaciones del gen SLC6A5 se han asociado con la hiperecplexia de forma autosómica recesiva.[11] La hipótesis es que los defectos de este gen afectan a la incorporación del transportador a la membrana celular o a su afinidad por las moléculas que transporta: iones de sodio, iones de cloruro y glicina. Cualquiera de estas acciones reduciría drásticamente la capacidad de la célula presináptica para producir las altas concentraciones vesiculares de glicina necesarias para una neurotransmisión de glicina adecuada. Los genes GPHN y ARHGEF9 se incluyen a menudo en las listas de causas genéticas de hiperecplexia, pero en realidad producen un fenotipo mucho más complejo, muy distinto de la hiperecplexia clásica. Por ello, ya no se consideran genes causales.

GPHN

La gefirina, una proteína integral de membrana que se cree que coordina los receptores de glicina, está codificada por el gen GPHN. Se ha identificado una mutación heterocigota en este gen en un caso esporádico de hiperecplexia, aunque los datos experimentales no son concluyentes en cuanto a si la mutación es patogénica.[12] La gefirina es esencial para la agrupación de receptores de glicina en las uniones sinápticas mediante su acción de unión tanto a la subunidad beta del receptor de glicina como a las estructuras microtubulares celulares internas.[8] La gefirina también contribuye a la agrupación de los receptores GABA en las sinapsis y a la síntesis del cofactor de molibdeno. [13] Debido a su naturaleza multifuncional, no se presume que sea una fuente genética común de hiperecplexia.[12]

ARHGEF9

Se ha demostrado que un defecto en el gen que codifica la colibistina (ARHGEF9) causa hiperecplexia junto con epilepsia.[14] Dado que el gen ARHGEF9 se encuentra en el cromosoma X, este gen muestra una herencia recesiva ligada al cromosoma X. La proteína colibistina es responsable de la correcta orientación de la gefirina, que es crucial para la correcta localización de los receptores de glicina y GABA. Las deficiencias en la función de la colibistina darían lugar a una falta artificial de receptores de glicina y GABA en la hendidura sináptica.

Diagnóstico

Existen tres condiciones para diagnosticar si un bebé padece hiperecplexia hereditaria: si el cuerpo del niño está rígido por todas partes nada más nacer, si reacciona de forma exagerada a ruidos y otros estímulos, y si la reacción a los estímulos va seguida de una rigidez general en la que el niño es incapaz de realizar movimientos voluntarios.[15] Una combinación de electroencefalograma y electromiograma puede ayudar a diagnosticar esta enfermedad en pacientes que no han mostrado síntomas de niños. El electroencefalograma no mostrará actividad anormal, salvo un pico de vigilia o alerta, mientras que el electromiograma mostrará respuestas musculares rápidas e hiperreflexia.[15] Por lo demás, las pruebas genéticas son el único diagnóstico definitivo. Las resonancias magnéticas y las tomografías computarizadas serán normales a menos que existan otras afecciones.[15]

Tratamiento

El tratamiento más eficaz es el clonazepam, que provoca un aumento de la eficacia de otro neurotransmisor inhibidor, el GABA. Existen informes anecdóticos sobre el uso de levetiracetam en la hiperecplexia genética y adquirida.[16] Durante los ataques de hipertonía y apnea, las extremidades y la cabeza pueden flexionarse hacia el tronco para disipar los síntomas. Se denomina maniobra de Vigevano en honor al médico que la inventó.[17]

Historia

El trastorno fue descrito por primera vez en 1958 por Kirstein y Silfverskiold, que informaron de una familia con "convulsiones por caída".[18] En 1962, los doctores Kok y Bruyn informaron de un síndrome hereditario no identificado, que inicialmente comenzó como hipertonía en lactantes.[19] El análisis genético reveló más tarde que la familia era portadora de una mutación en el gen GLRA1, que fue el primer gen implicado en la hiperecplexia.[4]

Véase también

Referencias
  1. «Startle Syndromes». Lancet Neurology 5 (6): 513-524. 19 de mayo de 2006. PMID 16713923. doi:10.1016/S1474-4422(06)70470-7.
  2. van de Warrenburg, B. P. C.; C. Cordivari; P. Brown; K. P. Bhatia (5 de abril de 2007). «Persisting Hyperekplexia After Idiopathic, Self-Limiting Brainstem Encephalopathy». Movement Disorders 22 (7): 1017-20. PMID 17415799. doi:10.1002/mds.21411.
  3. Koning-Tijssen, M.A.J.; O.F. Brouwer (27 de abril de 2000). «Hyperekplexia in the Neonate». Movement Disorders 15 (6): 1293-6. PMID 11104232. doi:10.1002/1531-8257(200011)15:6<1293::aid-mds1047>3.0.co;2-k.
  4. Tijssen, M.A.J.; R. Shiang; J. van Deutekom; R. H. Boerman; J. Wasmuth; L. A. Sandkuijl; R. R. Frants; G. W. Padberg (1 de junio de 1995). «Molecular Genetic Reevaluation of the Dutch Hyperekplexia Family». Archives of Neurology 52 (6): 578-582. PMID 7763205. doi:10.1001/archneur.1995.00540300052012.
  5. Lynch, J. W. (3 de agosto de 2008). «Native glycine receptor subtypes and their physiological roles». Neuropharmacology 56 (1): 303-9. PMID 18721822. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.034.
  6. «Recessive hyperekplexia mutations of the glycine receptor [alpha]-1 subunit affect cell surface integration and stability». Journal of Neurochemistry 111 (3): 837-847. 2009. PMID 19732286. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06372.x.
  7. Bormann, J.; N. Rundstrom; H. Betz; D. Langosch (1993). «Residues within transmembrane segment M2 determine chloride conductance of glycine receptor homo- and hetero-oligomers». EMBO Journal 12 (10): 3729-37. PMC 413654. PMID 8404844. doi:10.1002/j.1460-2075.1993.tb06050.x.
  8. Meyer, G.; J. Kirsch; H. Betz; D. Langosch (1995). «Identification of a Gephyrin Binding Motif on the Glycine Receptor Beta Subunit». Neuron 15 (3): 563-572. PMID 7546736. S2CID 10164739. doi:10.1016/0896-6273(95)90145-0.
  9. Rees, M. I.; T. M. Lewis; J. B. Kwok; G. R. Mortier; P. Govaert; R. G. Snell; P. R. Schofield; M. J. Owen (1 de abril de 2002). «Hyperekplexia associated with compound heterozygote mutations in the beta-subunit of the human inhibitory glycine receptor (GLRB)». Human Molecular Genetics 11 (7): 853-860. PMID 11929858. doi:10.1093/hmg/11.7.853.
  10. Rousseau, F.; K. R. Aubrey; S. Supplisson (24 de septiembre de 2008). «The Glycine Transporter GlyT2 Controls the Dynamics of Synaptic Vesicle Refilling in Inhibitory Spinal Cord Neurons». Journal of Neuroscience 28 (39): 9755-68. PMC 6671229. PMID 18815261. doi:10.1523/JNEUROSCI.0509-08.2008.
  11. «Mutations in the gene encoding GlyT2 (SLC6A5) define a presynaptic component of human startle disease». Nature Genetics 38 (7): 801-806. 2006. PMC 3204411. PMID 16751771. doi:10.1038/ng1814.
  12. Rees MI, Harvey K, Ward H, White JH, Evans L, Duguid IC, Hsu CC, Coleman SL, Miller J, Baer K, Waldvogel HJ, Gibbon F, Smart TG, Owen MJ, Harvey RJ, Snell RG (8 de abril de 2003). «Isoform Heterogeneity of the Human Gephyrin Gene (GPHN), Binding Domains to the Glycine Receptor, and Mutation Analysis in Hyperekplexia». Journal of Biological Chemistry 278 (27): 24688-96. PMID 12684523. doi:10.1074/jbc.M301070200.
  13. Fritschy, J.-M.; R. J. Harvey; G. Schwarz (2008). «Gephyrin: where do we stand, where do we go?». Trends in Neurosciences 31 (5): 257-264. PMID 18403029. S2CID 6885626. doi:10.1016/j.tins.2008.02.006.
  14. «The GDP-GTP Exchange Factor Collybistin: An Essential Determinant of Neuronal Gephyrin Clustering». Journal of Neuroscience 24 (25): 5816-26. 2004. PMC 6729214. PMID 15215304. doi:10.1523/JNEUROSCI.1184-04.2004.
  15. Tijssen, Marina A.J.; Rees, Mark I. (1993). «Hyperekplexia». En Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora J.H.; Stephens, Karen; Amemiya, Anne, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301437.
  16. Luef, G. J.; W. N. Loescher (June 2007). «The effect of levetiracetam in startle disease». Journal of Neurology 254 (6): 808-9. PMID 17401745. doi:10.1007/s00415-006-0437-z.
  17. Vigevano, F.; M. Di Capua; B. Dalla Bernardina (1989). «Startle disease: an avoidable cause of sudden infant death». Lancet 1 (8631): 216. PMID 2563117. doi:10.1016/s0140-6736(89)91226-9.
  18. Kirstein, L.; B. P. Silfverskiold (1958). «A Family with Emotionally Precipitated Drop Seizures». Acta Psychiatrica Scandinavica 33 (4): 471-6. PMID 13594585. S2CID 143799581. doi:10.1111/j.1600-0447.1958.tb03533.x.
  19. Kok, O.; G. W. Bruyn (1962). «An Unidentified Hereditary Disease». Lancet 279 (7243): 1359. doi:10.1016/S0140-6736(62)92475-3.

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