Trastornos neurológicos relacionados con el gluten

Los trastornos neurológicos relacionados con el gluten, denominados por algunos autores como neurogluten, son diversas enfermedades neurológicas causadas por el consumo de gluten (proteínas presentes en el trigo, cebada, centeno y avena[4]) que afectan a algún órgano o tejido del sistema nervioso.[5][6][7] Estos trastornos pueden desarrollarse independientemente de que la persona tenga síntomas digestivos o lesión intestinal. Es decir, tanto en celíacos como en no celíacos, la enfermedad reconocida desde 2010 denominada sensibilidad al gluten no celíaca, en la que todas las pruebas para enfermedad celíaca son negativas y se diagnostica por la mejoría al retirar estrictamente el gluten de la dieta.[7][8][9][10]

Corte sagital del encéfalo.
Comparativa de tamaño: VIH (izda.) versus gluten (dcha.). Los péptidos tóxicos del gluten son capaces de atravesar tanto la barrera intestinal como la barrera hematoencefálica y acceder y dañar a cualquier órgano o tejido corporal.[1][2][3]

En los trastornos estudiados y con relación probada, como la ataxia por gluten, se ha demostrado que la dieta estricta sin gluten es un tratamiento eficaz, que debe instaurarse tan pronto como sea posible para evitar daños irreversibles.[7] Permite la regeneración del sistema nervioso, aunque esta es lenta y en ocasiones incompleta, principalmente cuando el diagnóstico se retrasa, si bien la retirada del gluten impide el avance del daño neurológico. Mínimas cantidades de gluten, incluso las presentes en la mayoría de los productos etiquetados "Sin gluten", pueden ser suficientes para mantener activada la respuesta del sistema inmunitario responsable de la lesión neuronal, en una parte de los pacientes.[11][12] En los casos en los que por sí sola la dieta sin gluten ya no es suficiente y en aquellos que han desarrollado enfermedad celíaca refractaria, se asocia tratamiento inmunosupresor (generalmente micofenolato).[7]

Las primeras descripciones sobre trastornos neurológicos relacionados con el gluten se remontan a los años 60, siendo la ataxia por gluten el trastorno mejor conocido y más estudiado.[6][13] Se trata de una enfermedad autoinmune, clasificada dentro de los denominados trastornos relacionados con el gluten desde el año 2010.[14][15] Consiste en una afectación localizada en la parte central del cerebelo, donde se coordina el movimiento, debida a la muerte irreversible de ciertas neuronas denominadas células de Purkinje, como resultado de la exposición prolongada al gluten.[16] Los síntomas que pueden aparecer incluyen problemas de equilibrio, inestabilidad de la marcha (que puede provocar caídas o tropiezos frecuentes), temblores en las manos o trastornos del habla, entre otros. El tratamiento con una dieta estricta sin gluten produce una recuperación casi completa de los síntomas, siempre y cuando el diagnóstico no se haya demorado mucho tiempo.[17][18] Menos del 10% de las personas afectadas experimenta síntomas digestivos[18] y solo un 40% presenta lesión intestinal.[8]

Actualmente, un creciente número de trastornos neurológicos o psiquiátricos se está relacionando en algunos casos con el consumo de gluten, entre los cuales cabe destacar el síndrome de las piernas inquietas,[7] la neuropatía periférica,[19] la epilepsia,[20][21][22][23][24][25] la esclerosis múltiple,[26][27][28] la demencia,[7][29][30] el Alzheimer,[31] la encefalopatía,[32] parkinsonismos,[33] la esquizofrenia,[19][34][35] el autismo,[19][34][36][37] la hiperactividad,[10] el trastorno obsesivo-compulsivo,[38][39][40] el síndrome de Tourette,[12][41][42][43] las alucinaciones, que algunos autores han denominado "psicosis por gluten",[44][45] el trastorno bipolar,[46] la parálisis cerebral[47][48][49] y diversos trastornos neuromusculares que provocan movimientos involuntarios, pérdida de fuerza, atrofia, parálisis o alteraciones sensoriales.[50]

Las probabilidades de que los médicos sospechen la relación con el gluten son muy bajas, especialmente cuando no hay síntomas digestivos o lesión intestinal, teniendo cierta ventaja de ser reconocidos y diagnosticados los pacientes que sí experimentan molestias digestivas.[7] A pesar de las evidencias basadas en los casos documentados y los estudios con pequeñas series de pacientes, el número de neurólogos que toman en consideración la neurotoxicidad del gluten en personas celíacas o con sensibilidad al gluten no celíaca es muy reducido. Esto es debido a que en medicina se actúa por demostraciones científicas más sólidas.[51]

En el caso de la enfermedad celíaca, el riesgo de desarrollar trastornos neurológicos o psiquiátricos una vez a tratamiento con la dieta sin gluten es bajo en los niños, aproximadamente de un 2,6%, frente al 26% en los adultos.[52] Esta discrepancia puede deberse a la eliminación temprana del gluten y al efecto protector de la dieta: los niños permanecen durante menos tiempo expuestos al gluten y con la enfermedad celíaca activa, en comparación con los adultos con largas demoras en el diagnóstico; es probable que durante la infancia se ponga más precaución en hacer la dieta sin gluten estricta; o podría haber una diferencia en la susceptibilidad frente a los trastornos inmunitarios.[52][20]

Según el neurólogo Marios Hadjivassiliou, pionero a nivel mundial en el estudio de los trastornos neurológicos relacionados con el gluten:

"Que la sensibilidad al gluten sea considerada principalmente una enfermedad del intestino delgado es un error histórico (...) puede ser principalmente, y a veces exclusivamente, una enfermedad neurológica".[11]

Historia

En 1966 se describieron los primeros casos de complicaciones neurológicas en personas con enfermedad celíaca, en forma de ataxia grave.[5][13] En todas estas personas, se demostró que había destrucción de células de Purkinje en el cerebelo y desmielinización en la médula espinal.[5]

A partir de los años 90, a raíz de los trabajos del neurólogo Marios Hadjivassiliou, los trastornos neurológicos relacionados con el gluten han empezado a atraer la atención de la comunidad científica y a estar presentes en la bibliografía médica.[5] Hadjivassiliou es el pionero a nivel mundial en el estudio de la ataxia por gluten y en demostrar que el gluten puede provocar trastornos neurológicos en personas sin ningún tipo de afectación intestinal.[5][11][53] Hadjivassiliou documentó las primeras series de casos de pacientes tanto celíacos como no celíacos afectados por ataxia por gluten, a los que ha seguido durante varios años.[5] Según Hadjivassiliou:

"Que la sensibilidad al gluten sea considerada principalmente una enfermedad del intestino delgado es un error histórico. La sensibilidad al gluten puede ser principalmente, y a veces exclusivamente, una enfermedad neurológica. La ausencia de enteropatía (enfermedades que afectan al intestino) no debe impedir a los pacientes el tratamiento con una dieta libre de gluten".[11]

Causas

Los trastornos neurológicos relacionados con el gluten son provocados por el consumo de gluten y pueden aparecer tanto en celíacos como en no celíacos, indepedientemente de la predisposición genética y de la presencia o ausencia de síntomas digestivos o de lesión intestinal.[5][8][9][14]

El gluten es un conjunto de proteínas de pequeño tamaño, contenidas exclusivamente en los cereales de secano, incluyendo el trigo, la cebada, el centeno y la avena, o cualquiera de sus variedades e híbridos (tales como la espelta, la escanda, el kamut y el triticale).[24][4]

El gluten es capaz de atravesar tanto la barrera intestinal como la barrera hematoencefálica, tal como se ha demostrado en estudios en roedores[2] y por la presencia de anticuerpos antitransglutaminasa 6 en el cerebelo de personas con ataxia por gluten.[3] Se trata de anticuerpos anticerebro (que atacan y dañan el cerebro).[54] Son dependientes del consumo de gluten y se negativizan mediante su retirada estricta y mantenida de la dieta.[16] Constituyen un nuevo marcador específico que podría ayudar al diagnóstico de los trastornos neurológicos causados por el consumo de gluten, pero su determinación en la práctica clínica diaria aún no está disponible.[16]

Las variedades de trigo moderno, que son las más ampliamente cultivadas y empleadas en todo el mundo (90-95% del total de la producción mundial de trigo) y que permiten elaborar el pan más atractivo y de mejor calidad (desde el punto de vista funcional, no nutricional) presentan una mayor capacidad citotóxica e inmunogénica, debido a su elevado contenido de gluten (80-90% del total de las proteínas).[10][2][55] Los criterios para la selección del trigo no tienen en cuenta su valor nutricional, sino sus cualidades funcionales útiles para la industria, razón por la cual se han potenciado y expandido variedades modernas con alto contenido en gluten.[56] El gluten es particularmente deficiente en el aminoácido esencial lisina, por lo que cuanto mayor es la proporción de gluten, peor es la calidad de las proteínas del trigo y su valor nutricional.[57] El gluten es muy demandado en todo el mundo, principalmente por la industria alimentaria, pero también de otros tipos, debido a su bajo coste económico y sus propiedades viscoelásticas y adhesivas únicas.[58] Estas características del gluten facilitan la producción de alimentos procesados, comida rápida y aditivos alimentarios,[58] cuyo consumo se ha incrementado espectacularmente debido al proceso de industrialización global y a la occidentalización de la dieta.[57] El gluten también se emplea en la fabricación de medicamentos, vendas adhesivas, esparadrapos y tiras adhesivas sanitarias, piensos y alimentos para animales de granja y mascotas, todo tipo de productos cosméticos y de cuidado personal, entre otros.[58]

El número de personas afectadas por los diversos trastornos relacionados con el gluten está aumentando de manera constante.[2] No obstante, debido al escaso conocimiento sobre estos trastornos entre los profesionales de la salud, que tiende a perpetuarse,[59][60] y pese a que se ha incrementado el número de diagnósticos en comparación con años anteriores, en la actualidad prácticamente la totalidad de los casos reales continúa sin reconocer, sin diagnosticar y sin tratar.[61][62][63][64] La mayor parte de los afectados solo presenta síntomas digestivos leves, intermitentes o incluso ausentes, probablemente debido al efecto opioide del gluten, que enmascara el daño intestinal, aunque sí desarrollan otros trastornos asociados que pueden afectar prácticamente a cualquier órgano.[65] Tras un dilatado historial de variadas molestias de salud y un largo peregrinaje por multitud de consultas de diversos especialistas durante años, sin recibir un apoyo médico adecuado, la mayoría de las personas afectadas acaba recurriendo a la dieta sin gluten y al autodiagnóstico,[63][64][66] mientras que otras muchas son personas que se han acostumbrado a vivir con un estado de mala salud crónica como si fuera normal.[62][67]

Principales trastornos

La ataxia por gluten
Célula de Purkinje del cerebelo. Inmunotinción.
Cantidades microscópicas de gluten, como las contenidas en una mota de harina de trigo o en una sola miga de pan de este tamaño, son suficientes para que su ingestión provoque una reacción del sistema inmunitario y la aparición de síntomas (digestivos o de otro tipo) en las personas celíacas o con sensibilidad al gluten no celíaca, cuando están siguiendo una dieta sin gluten.[68][36][69]

La ataxia por gluten representa el 40% de las ataxias de origen desconocido y el 15% de todas las ataxias.[8] Puede aparecer en personas de todas las edades, incluyendo niños.[70]

Se trata de una enfermedad autoinmunitaria provocada por el consumo de gluten, clasificada en los denominados trastornos relacionados con el gluten.[14][15] Se caracteriza por la aparición de un daño en el cerebelo, que se manifiesta como un cuadro de ataxia cerebelosa progresiva (alteración del equilibrio, torpeza, pérdida de coordinación), o más raramente en combinación con mioclonias y temblor palatal,[17] todo ello independientemente de la presencia o ausencia de afectación intestinal.[8][14] Menos del 10% de los pacientes experimentan síntomas digestivos[18] y solo un 40% presenta lesión intestinal.[8] Una parte de los afectados tiene anticuerpos antigliadina del tipo IgA y/o IgG positivos, aunque actualmente se han identificado otros anticuerpos cuya determinación estándar aún no está disponible.[8]

El tratamiento consiste en la dieta sin gluten en todos los casos, aunque no haya afectación intestinal.[8] La respuesta al tratamiento depende de la duración de la ataxia antes del diagnóstico.[16] La muerte de las neuronas del cerebelo es el resultado de la exposición prolongada al gluten y es irreversible.[16] Un diagnóstico precoz y el tratamiento temprano con la dieta sin gluten permiten la estabilización e incluso la completa recuperación, que se produce aproximadamente tras un año desde el comienzo de la dieta sin gluten. La principal causa de falta de mejoría con la dieta sin gluten se debe a transgresiones, tanto voluntarias como inadvertidas (dieta no estricta).[18][3] Si el diagnóstico se realiza tarde, cuando ya se ha producido una destrucción considerable de neuronas, la efectividad de la dieta sin gluten es pobre.[71]

El síndrome de las piernas inquietas

Una revisión de 2019 concluye que el síndrome de las piernas inquietas es el segundo trastorno del movimiento relacionado con el gluten más frecuente (la ataxia por gluten es el primero). Más de la mitad de las personas experimentan una clara mejoría con la dieta sin gluten, sin necesidad de ningún otro tratamiento adicional.[7]

Este trastorno se caracteriza por sensaciones desagradables en las piernas (menos frecuente en los brazos) y un impulso incontrolable de moverse y andar cuando se está descansando, en un esfuerzo por aliviar estas sensaciones (se denomina en ciertas ocasiones "andadores nocturnos").[72]

La neuropatía periférica

La neuropatía periférica es uno de los trastornos neurológicos que aparecen con más frecuencia en las personas con enfermedad celíaca. Generalmente se ven afectados varios nervios (polineuropatía). Los síntomas pueden incluir dolor, pérdida de la sensibilidad e incluso incapacidad para controlar los músculos.[19][73] El daño de los nervios es consecuencia de los procesos autoinmunes e inflamatorios provocados por la ingesta de gluten.[1]

La epilepsia

En una parte de los casos, tanto en niños como en adultos, la epilepsia es secundaria a una enfermedad celíaca o una sensibilidad al gluten no celíaca subyacentes, y puede tratarse de la única manifestación de dichas enfermedades, en ausencia de síntomas digestivos o de otro tipo.[20][22][23][24][25] El riesgo de desarrollar epilepsia es mayor cuanto más tiempo pasen la enfermedad celíaca o la sensibilidad al gluten sin reconocer y sin tratar, puesto que se relaciona con el tiempo de exposición al gluten.[20]

El cuadro clínico generalmente incluye calcificaciones occipitales y convulsiones procedentes de varias localizaciones cerebrales, si bien también se han documentado casos de epilepsia del lóbulo temporal.[25]

La dieta sin gluten estricta y mantenida puede permitir el control de la epilepsia en estas personas, con una mejora en la frecuencia e intensidad de las convulsiones. Los resultados son mejores cuanto antes se retiren los alimentos que contienen gluten de la alimentación, desde el comienzo de las primeras manifestaciones de la epilpesia.[24][25]

La esclerosis múltiple

El gluten es uno de los factores ambientales que se han relacionado con el desarrollo de la esclerosis múltiple.[28]

La dieta sin gluten se ha empleado en ocasiones como tratamiento, debido a la existencia de casos documentados que confirman la remisión de la esclerosis múltiple simplemente tras la retirada estricta y mantenida de los alimentos que contienen gluten de la dieta.[26][27]

La demencia

Una revisión de 2019 concluye que cuando la demencia es causada por la enfermedad celíaca o la sensibilidad al gluten no celíaca, el tratamiento temprano con la dieta sin gluten suele permitir la mejoría o la recuperación completa de la demencia. Debe iniciarse lo más pronto posible. Cuando la demencia ha progresado a un grado avanzado, la dieta sin gluten ya no es efectiva.[7]

Asimismo, cuando se sospecha que la demencia pueda estar provocada por el consumo de gluten, la dieta sin gluten se emplea como prueba para confirmar el diagnóstico.[29]

El déficit cognitivo

Las personas con enfermedad celíaca o sensibilidad al gluten no celíaca no tratadas a menudo presentan trastornos cognitivos denominados "neblina mental", que pueden incluir uno o varios de los siguientes síntomas:[46][32]

Estos síntomas mejoran con la dieta sin gluten y reaparecen si la dieta no es estricta, como por ejemplo con contaminaciones inadvertidas por gluten.[46]

El Alzheimer

Se han documentado casos de asociación de demencia por Alzheimer con el consumo de gluten y la mejoría con el seguimiento de una dieta sin gluten. Una revisión de 2018 concluyó que la enfermedad celíaca puede estar asociada al Alzheimer.[74]

La encefalopatía

El síntoma más común de la encefalopatía por gluten es la migraña. Mediante resonancia magnética, se aprecian anomalías focales de la sustancia blanca (generalmente área de baja perfusión).[32]

Una revisión de 2018 concluyó que la dieta sin gluten permite detener el avance del daño neurológico y mejora los dolores de cabeza.[32]

La esquizofrenia

La esquizofrenia es poco frecuente en sociedades con bajo consumo de gluten[35][75] y se ha comprobado un aumento de los casos tras la introducción en las sociedades del trigo, la cebada, la cerveza y el arroz en las dietas.[35]

En diversos estudios, se ha observado una reducción drástica e incluso la remisión completa de los síntomas de la esquizofrenia después de la retirada del gluten de la dieta[35][75] y la agudización o reaparición de los síntomas tras su ingesta.[75] Sin embargo, esto solo sucede en una parte de los pacientes esquizofrénicos.[35]

El mecanismo exacto por el que se produce esta mejoría con la dieta sin gluten aún no ha sido aclarado. Se han propuesto mecanismos inmunológicos, incluyendo la afirmación de que un subgrupo de pacientes esquizofrénicos sufre de intolerancia alimentaria y se beneficia de la adopción de una dieta sin gluten.[34]

Se ha demostrado la elevación de péptidos urinarios en algunas personas con esquizofrenia o con autismo. La elevación de péptidos sanguíneos, entre los que se incluyen ciertos opioides, podría ser ocasionada por una excesiva absorción de exorfinas a nivel intestinal,[34][75] como consecuencia de un aumento de la permeabilidad intestinal.[34] Este incremento de opioides, que pueden atravesar la barrera hematoencefálica, podría inhibir la normal maduración del sistema nervioso central a nivel sináptico desde edades tempranas, ocasionando disfunciones posteriores. Los mismos opioides podrían ser responsables del aislamiento social, característico tanto de la esquizofrenia como del autismo.[75]

El hallazgo de anticuerpos del tipo IgG contra antígenos alimentarios se considera una evidencia indirecta del aumento de la permeabilidad intestinal. Varios estudios confirman la alta prevalencia de anticuerpos antigliadina entre las personas con esquizofrenia, que se consideran un indicador de la presencia de una sensibilidad al gluten no celíaca.[34]

En el caso de que la sensibilidad al gluten no celíaca fuera la causa de la aparición de los síntomas de la esquizofrenia en un subgrupo de pacientes, no solo el tratamiento para estas personas sería más fácil y más eficiente que los neurolépticos, sino que también mejoraría su calidad de vida.[34]

El autismo

Existe un intenso debate en la comunidad científica sobre la conexión intestino-cerebro. Varios estudios sugieren una relación entre la sensibilidad al gluten no celíaca y el autismo.[34]

La investigación sobre el efecto de la dieta y la nutrición en el autismo se ha incrementado en las últimas dos décadas, sobre todo en los síntomas de hiperactividad y atención. Se ha planteado la hipótesis de que algunos síntomas de los trastornos del espectro autista pueden ser causados por los péptidos opioides formados a partir de la descomposición incompleta de los alimentos que contienen gluten y caseína, que atraviesan la membrana intestinal debido a un aumento de la permeabilidad intestinal, pasan al torrente sanguíneo y cruzan la barrera hematoencefálica. Se cree que el exceso resultante de los opioides conduce a los comportamientos observados en el autismo y que la eliminación de estas sustancias de la dieta podría producir una mejoría de estos síntomas.[34]

Los niños con autismo tienen, en comparación con los controles sanos, niveles significativamente más altos de anticuerpos antigliadina del tipo IgG (pero no del tipo IgA), especialmente aquellos con síntomas gastrointestinales. También se ha documentado un aumento de los anticuerpos frente a otros alérgenos alimentarios, incluidos la caseína y la leche entera.[34]

El empleo de la dieta sin gluten se ha difundido ampliamente entre los padres de niños con autismo, si bien los datos de su efectividad son escasos y no se han confirmado en estudios doble ciego.[37][76][77][78] No obstante, en una parte de los casos hay evidencias que sugieren que una dieta sin gluten puede mejorar algunos comportamientos autistas.[24][34][36][37] En general, según las observaciones de los padres, la dieta produce una mayor mejora de los comportamientos autistas, los síntomas fisiológicos y las habilidades sociales en los niños con síntomas gastrointestinales, diagnósticos de alergia alimentaria o sospecha de sensibilidad alimentaria; y en aquellos en los que la supresión del gluten y la caseína es estricta, con errores poco frecuentes tanto bajo la supervisión paterna como en el resto de situaciones.[79]

Siempre que se realice previamente todo el protocolo para buscar una enfermedad celíaca y los pacientes sean supervisados por un nutricionista especializado, seguir una dieta sin gluten presenta pocos inconvenientes en aquellos casos en los que no hay otro tratamiento disponible.[76]

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Algunas personas con enfermedad celíaca o sensibilidad al gluten no celíaca desarrollan trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).[25][10] Ciertas manifestaciones extraintestinales de estas enfermedades pueden enmascararse como trastornos del comportamiento y/o psiquiátricos.[80][81]

En estos casos, el TDAH por lo general mejora al retirar el gluten de la alimentación.[25][10] Tras varias revisiones sobre el efecto del tratamiento del TDAH con la eliminación del gluten de la alimentación, se comprobó en un estudio que la dieta sin gluten produjo la mejoría de los síntomas del TDAH en pacientes con enfermedad celíaca previamente no reconocida ni tratada. En este estudio, la mayoría de los pacientes (74%) notó un considerable alivio de sus síntomas de TDAH tras los primeros seis meses de dieta sin gluten.[24][25]

El trastorno obsesivo-compulsivo

Evidencias actuales demuestran la implicación del eje intestino-cerebro en diversos trastornos neuropsiquiátricos.[82] Nuevas vías de investigación incluyen la posible relación del trastorno obsesivo-compulsivo con alteraciones en la microbiota intestinal y con la enfermedad celíaca o la sensibilidad al gluten no celíaca, con casos previos documentados de remisión de los síntomas obsesivos-compulsivos mediante la dieta sin gluten.[38][39][40]

El síndrome de Tourette

Evidencias preliminares sugieren que los niños con síndrome de Tourette reaccionan ante el gluten de la dieta, provocando la aparición o empeoramiento de los síntomas.[41] En 2015, Rodrigo y colaboradores documentaron el primer caso de remisión completa de los síntomas del síndrome de Tourette, tanto de los tics como del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) asociado, únicamente mediante la dieta sin gluten y sin tratamientos farmacológicos. La paciente no mostraba síntomas digestivos apreciables ni cumplía criterios para el diagnóstico de enfermedad celíaca.[12][41][42] En 2018, este mismo investigador publicó la primera serie de pacientes, incluyendo niños y adultos, en los que se produjo una clara mejoría tanto de los tics como del TOC tras un año de dieta sin gluten y constató que los síntomas reaparecieron o empeoraron como consecuencia de contaminaciones accidentales con gluten, remitiendo tras varios días o incluso semanas una vez retomada la dieta sin gluten estricta.[43]

La psicosis por gluten

La sensibilidad al gluten no celíaca puede ser la causa de alucinaciones en algunas personas, que algunos autores han denominado "psicosis por gluten".[44][45]

La parálisis cerebral

Evidencias preliminares sugieren una posible relación entre el aumento de los niveles de anticuerpos anti-gliadina, anticuerpos anti-transglutaminasa del tipo 2 o anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina (anticuerpos frente al gluten) y algunos casos de parálisis cerebral, que se relacionan también con bajos peso, altura e índice de masa corporal, y mayor discapacidad (discinesia o tetraplejía), si bien no existen conclusiones definitivas sobre su significado.[47][48][49] Una posible explicación podría ser que una reacción cruzada entre dichos anticuerpos y el tejido nervioso provoque lesiones cerebrales, en ausencia de enfermedad celíaca asociada.[47][48]

Un estudio de 2014 en niños y jóvenes con parálisis cerebral obtuvo los hallazgos más significativos, consistentes en un aumento de la prevalencia de anticuerpos anti-transglutaminasa del tipo 6, más marcada en el grupo de tetrapléjicos, que además no se relacionó con bajo peso corporal.[49] Los anticuerpos anti-transglutaminasa del tipo 6 son anticuerpos específicos frente al gluten implicados en los daños del sistema nervioso central, normalmente en ausencia de lesiones intestinales, como sucede en la ataxia por gluten.[49] Una posible explicación es la existencia de un proceso inflamatorio que daña la barrera hematoencefálica y permite la entrada de los anticuerpos anti-gliadina al sistema nervioso central, desencadenando la respuesta del sistema inmunitario.[48] Los anticuerpos anti-transglutaminasa del tipo 6 son dependientes del consumo de gluten y se negativizan mediante la dieta sin gluten, pero su determinación en la práctica clínica diaria aún no está disponible.[16] La muerte de las neuronas del cerebelo es el resultado de la exposición prolongada al gluten y es irreversible.[16]

La desnutrición y la malnutrición afectan al cerebro y al neurodesarrollo, por lo que la enfermedad celíaca sin tratamiento en edades tempranas podría ser una causa de lesiones cerebrales.[48] En los niños con problemas neurológicos graves, entre los que se incluye la parálisis cerebral, es frecuente la desnutrición.[47][48] En general, se considera como un efecto natural de la enfermedad neurológica y no se han hecho más estudios para profundizar sobre el tema.[48] Si bien la espasticidad en niños con parálisis cerebral importante aumenta su necesidad de nutrientes, varios factores adicionales pueden empeorar su estado nutricional, tales como dificultades de deglución, reflujo gastroesofágico, vómitos, retraso en el vaciado del estómago, estreñimiento y rechazo a comer por el dolor constante.[48] Los trastornos neurológicos y lesiones de la sustancia blanca del cerebro son manifestaciones extraintestinales de los trastornos relacionados con el gluten documentadas en niños y en adultos, tanto en los que provocan daños en el intestino (enfermedad celíaca) como en ausencia de lesiones intestinales (sensibilidad al gluten no celíaca).[47][49] Un estudio de 2001 (Kieslich et al.) demostró que el 20% de los niños con enfermedad celíaca presentaba lesiones en el cerebro, comprobadas mediante resonancia magnética.[47][48]

Otros

Otros trastornos cuya relación en algunos casos con el consumo de gluten ha sido documentada en la literatura médica incluyen:[33][37][50][46]

  • Parkinsonismos. Temblores en las manos, los brazos, las piernas, la mandíbula o la cara; rigidez en los brazos, las piernas o el tronco; lentitud en los movimientos; o problemas de equilibrio y coordinación.
  • La corea. Movimientos corporales rápidos, involuntarios, incontrolables y que no tienen ningún propósito.
  • La disartria. Dificultad para articular las palabras, provocada por problemas en los músculos implicados en el habla.
  • La pérdida de audición neurosensorial.
  • La hemiparesia. Disminución de la fuerza motora o parálisis parcial de un brazo y una pierna del mismo lado del cuerpo.
  • La mononeuritis múltiple. Daño en al menos dos áreas separadas del sistema nervioso.
  • La esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Enfermedad que afecta a las neuronas del cerebro, el tronco cerebral y la médula espinal que controlan el movimiento de los músculos voluntarios. Provoca parálisis muscular progresiva.
  • La polimiositis. Enfermedad inflamatoria que causa debilidad muscular, hinchazón, sensibilidad y daño en los tejidos.
  • La dermatomiositis. Enfermedad muscular que cursa con inflamación y erupciones en la piel.
  • La miositis por cuerpos de inclusión. Trastorno que afecta a los músculos estriados, provocando debilidad y atrofia muscular. Se manifiesta inicialmente en los cuádriceps y los músculos que flexionan los dedos de las manos. Progresivamente se afectan otros músculos, entre ellos los de la cara, y aparecen complicaciones como la disfagia (dificultad para tragar).
  • Los trastornos del sueño.
  • El trastorno bipolar.
  • La trombosis del seno venoso cerebral. Coágulo sanguíneo en un área de la base del cerebro.

Diagnóstico

El primer paso es que el médico relacione los síntomas y sospeche la existencia de una enfermedad celíaca no reconocida o una sensibilidad al gluten no celíaca, a pesar de la ausencia de síntomas digestivos, realizando el protocolo completo de pruebas (analíticas sanguíneas, biopsias duodenales, marcadores genéticos y dieta sin gluten a prueba).[7]

La presencia de síntomas gastrointestinales puede ofrecer una ventaja potencial para aquellos pacientes con sensibilidad al gluten, ya que aumenta sus posibilidades de ser diagnosticados y tratados de manera temprana, antes de desarrollar complicaciones neurológicas irreversibles.[7]

Por otro lado, el diagnóstico de aquellos pacientes que presentan solamente manifestaciones extraintestinales (sin síntomas digestivos o sin lesión intestinal) no llega a producirse o se retrasa considerablemente, empeorando el pronóstico.[7]

No existen ninguna analítica para poder evaluar o descartar la presencia de una sensibilidad al gluten no celíaca, por lo que el diagnóstico resulta complicado[83] y generalmente se realiza siguiendo criterios de exclusión.[84][85] Estos criterios o recomendaciones diagnósticas fueron establecidos por dos conferencias de consenso de expertos a nivel mundial (Londres 2011 y Múnich 2012) y se basan en la exclusión de la enfermedad celíaca y la alergia al trigo,[36] debido a que estas dos condiciones también aparecen en personas que experimentan síntomas similares a los de la sensibilidad al gluten no celíaca, que mejoran con la retirada del gluten de la alimentación y empeoran si vuelven a consumir gluten.[36][86][87] Aproximadamente el 50% de los pacientes tiene niveles elevados en sangre de anticuerpos anti-gliadina de la clase IgG y raramente de la clase IgA (un 7% de los casos).[36][83][88]

La presencia de síntomas extraintestinales o enfermedades asociadas cada vez se reconoce más como un "sello distintivo" de la sensibilidad al gluten no celíaca y ayuda a establecer el diagnóstico.[86] Las afectaciones del sistema nervioso y la piel son los signos y síntomas más frecuentes.[89] Según los criterios propuestos en 2015 para el diagnóstico de la sensibilidad al gluten no celíaca, se considera que una mejora de los síntomas digestivos o las manifestaciones extraintestinales de al menos un 30% tras el seguimiento de una dieta sin gluten (DSG), evaluada a través de una escala de calificación, confirma el diagnóstico clínico de sensibilidad al gluten no celíaca.[45] Sin embargo, esta escala de calificación aún no se aplica en todo el mundo.[84][36]

Tratamiento
Viñeta comparativa que representa el peligro de la contaminación cruzada en personas celíacas o con sensibilidad al gluten no celíaca. El gluten actúa a nivel microscópico, activando el sistema inmunitario.

La dieta estricta sin gluten parece tener un efecto positivo en algunos casos, si bien no se han realizado estudios suficientes. En la ataxia por gluten es un tratamiento claramente eficaz de primera línea, que debe instaurarse tan pronto como sea posible para evitar daños irreversibles. La dieta sin gluten parece no ser efectiva en la demencia cuando ya está en un estado avanzadol y en el mioclono cortical.[7]

La regeneración del sistema nervioso con la dieta sin gluten es lenta y la mejoría de los síntomas neurológicos tarda tiempo en notarse, en contraste con lo que sucede cuando hay síntomas digestivos intensos, que suelen mejorar casi de manera inmediata. En ocasiones no se consigue la recuperación del sistema nervioso o esta es solo parcial, como ocurre cuando el diagnóstico se demora en la ataxia por gluten y en la demencia, pero la retirada estricta del gluten impide el avance del daño neurológico.[11][7]

Mínimas cantidades de gluten, como las presentes en la mayoría de los productos etiquetados "Sin Gluten", pueden mantener activada la respuesta del sistema inmunitarioi responsable de la lesión neuronal.[11]

Si bien cuando se habla de "Sin Gluten" se piensa en ausencia total de gluten, con los métodos actuales de detección es imposible probar un nivel cero de gluten en los alimentos.[90] En consecuencia, el etiquetado "sin gluten" no es sinónimo de "cero gluten". Por lo general las leyes permiten hasta 20 ppm, es decir, 20 partes por millón o 20 miligramos de gluten por cada kilogramo de producto.[91] Esto significa que en la alimentación diaria está presente un nivel mínimo de contaminación por gluten.[92]

En los casos en los que la dieta sin gluten estricta por sí sola ya no es suficiente y en aquellos pacientes que han desarrollado enfermedad celíaca refractaria (que ya no responde al tratamiento con la dieta, generalmente como consecuencia de los largos retrasos diagnósticos), se asocia tratamiento con fármacos inmunosupresores (generalmente micofenolato).[7]

Controversias

No existen analíticas sanguíneas, pruebas de imagen ni histológicas que permitan diagnosticar o descartar la sensibilidad al gluten no celíaca. El diagnóstico se realiza por exclusión de la enfermedad celíaca y mejoría con la dieta sin gluten. Su fisiopatología tampoco está completamente aclarada. Por este hecho, es una enfermedad que ha provocado mucha controversia y ha sido cuestionada por diversos científicos.[10][84][93]

El neurólogo norteamericano David Perlmutter afirma que 38 enfermedades o síntomas diferentes son causados por el consumo de gluten y afirma que la dieta alta en cereales y baja en grasas de los estadounidenses es la causa de la epidemia actual de pérdida de memoria, así como de la obesidad y otras enfermedades crónicas. Según este neurólogo, la desinformación de los médicos y los intereses de la industria farmacéutica están contribuyendo a esta epidemia.[94] Perlmutter es autor del libro publicado en 2013 "Grain Brain: The Surprising Truth about Wheat, Carbs, and Sugar - Your Brain's Silent Killers" (título en español "Cerebro de pan. La verdad sobre los asesinos silenciosos del cerebro: el trigo, el azúcar y los carbohidratos"), que se convirtió en superventas en ese mismo año y provocó un gran impacto en la sociedad norteamericana.[94][95] En 2014, aproximadamente el 30% de los norteamericanos y los australianos ya se había sumado a la dieta sin gluten, con un número creciente, calculándose a partir de encuestas que para el año 2016 aproximadamente 100 millones de estadounidenses consumirían productos sin gluten.[10][94][96]

En España, el número de neurólogos que toman en consideración la neurotoxicidad del gluten en personas celíacas o con sensibilidad al gluten no celíaca es muy reducido. Esto es debido a que las evidencias se apoyan en casos documentados o estudios con pequeñas series de pacientes. Como afirma el neurólogo Antonio Yusta, jefe de neurología del Hospital Universitario de Guadalajara, "en medicina no discutimos casos aislados, actuamos por demostraciones científicas". No obstante, este mismo neurólogo señala que la retirada del gluten de la dieta es efectiva para disminuir la frecuencia e intensidad de las migrañas y puede ser beneficiosa en las encefalopatías. Asimismo, afirma que "con la dieta, los fármacos para la migraña se hacen más efectivos".[51]

En cuanto a la relación entre la enfermedad celíaca o celiaquía con trastornos neurológicos, en octubre de 2017 el vocal de la Sociedad Española de Neurología (SEN), Pablo Irimia, explicaba en una entrevista que la ciencia solo ha podido demostrar la existencia de anticuerpos frente al gluten que afectan al sistema nervioso en la ataxia por gluten y la neuropatía por gluten. En su opinión, "Aunque se atribuya cierto papel a algunas enfermedades, no creo que tengan ninguna relación con la celiaquía".[97]

El neurólogo Jesús Porta-Etessam, jefe de neurología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, considera que "es importante delimitar entre lo que está directamente vinculado con el neurogluten y lo que es una relación casual". Este especialista recalca que es indiscutible la relación con el gluten de la neuropatía periférica y la ataxia por gluten, y admite que "suele ser frecuente, con la dieta, la mejoría en casos de mialgias [dolores musculares] y fatiga, y también se ha descrito en ansiedad y depresión".[51]

El neurólogo Carlos Hernández Lahoz, que lleva unas dos décadas estudiando los trastornos relacionados con el gluten (neurogluten), señala que la neuropatía periférica y la ataxia por gluten "mejoran con dieta sin gluten, si es estricta y continuada, en la mayoría de los casos. Ahora bien, es importante aplicar el tratamiento de manera precoz, antes de que se produzca la muerte neuronal".[51]

El experto en celiaquía Luis Rodrigo Sáez, antiguo jefe de servicio de digestivo del Hospital Universitario Central de Asturias, lleva estudiando el neurogluten desde hace unos 20 años. Recomienda eliminar el gluten de la dieta en personas con cualquier trastorno neurológico puesto que "se trata de un tratamiento inocuo que puede mejorar la evolución de muchas de esas patologías", salvo en casos muy avanzados. Ha seguido unos 300 casos, algunos de ellos durante años. Según su experiencia, "entre un 10 y un 20 por ciento de los pacientes con problemas neurológicos podría beneficiarse de la dieta sin gluten".[51]

Referencias
  1. Leffler DA, Green PH, Fasano A (octubre de 2015). «Extraintestinal manifestations of coeliac disease» [Manifestaciones extra-intestinales de la enfermedad celíaca]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (Revisión) (en inglés) (Londres, Reino Unido) 12 (10): 561-7. PMID 26260366. doi:10.1038/nrgastro.2015.131. «Any organ from the central nervous system to joints, liver or teeth can be affected. Cualquier órgano, desde el sistema nervioso central hasta las articulaciones, el hígado o los dientes, puede verse afectado. ».
  2. Bressan P, Kramer P (29 de marzo de 2016). «Bread and Other Edible Agents of Mental Disease». Front Hum Neurosci (Revisión) 10: 130. PMC 4809873. PMID 27065833. doi:10.3389/fnhum.2016.00130.
  3. Hadjivassiliou M, Duker AP, Sanders DS (2014). «Gluten-related neurologic dysfunction». Handb Clin Neurol (Revisión) 120: 607-19. PMID 24365341. doi:10.1016/B978-0-7020-4087-0.00041-3.
  4. Biesiekierski JR (2017). «What is gluten?». J Gastroenterol Hepatol (Revisión). 32 Suppl 1: 78-81. PMID 28244676. doi:10.1111/jgh.13703. «Similar proteins to the gliadin found in wheat exist as secalin in rye, hordein in barley, and avenins in oats and are collectively referred to as “gluten”. Derivatives of these grains such as triticale and malt and other ancient wheat varieties such as spelt and kamut also contain gluten. The gluten found in all of these grains has been identified as the component capable of triggering the immune-mediated disorder, coeliac disease. (Existen proteínas similares a la gliadina que se encuentra en el trigo, como las secalinas en el centeno, las hordeínas en la cebada y las aveninas en la avena, y se denominan colectivamente “gluten”. Derivados de estos granos, tales como el triticale y la malta, y otras variedades de trigo antiguas, tales como la espelta y el kamut, también contienen gluten. El gluten encontrado en todos estos granos ha sido identificado como el componente capaz de desencadenar el trastorno mediado por el sistema inmunitario, la enfermedad celíaca) ».
  5. Hernandez-Lahoz C, Mauri-Capdevila G, Vega-Villar J, Rodrigo L (1 de septiembre de 2011). «Neurological disorders associated with gluten sensitivity» [Neurogluten: patología neurológica por intolerancia al gluten]. Rev Neurol (Revisión) 53 (5): 287-300. PMID 21796607. Archivado desde el original el 27 de abril de 2018. Consultado el 7 de junio de 2021.
  6. «Neurogluten: implicación del gluten en las enfermedades neurológicas». 18 de octubre de 2016.
  7. Zis P, Hadjivassiliou M (26 de febrero de 2019). «Treatment of Neurological Manifestations of Gluten Sensitivity and Coeliac Disease». Curr Treat Options Neurol (Revisión) 21 (3): 10. PMID 30806821. doi:10.1007/s11940-019-0552-7.
  8. Hadjivassiliou M, Sanders DD, Aeschlimann DP (2015). «Gluten-related disorders: gluten ataxia». Dig Dis (Revisión) 33 (2): 264-8. PMID 25925933. doi:10.1159/000369509.
  9. Pfeiffer RF (junio de 2017). «Gastroenterology and Neurology». Continuum (Minneap Minn) (Revisión) 23 (3, Neurology of Systemic Disease): 744-761. PMID 28570327. doi:10.1212/CON.0000000000000484.
  10. Fasano A, Sapone A, Zevallos V, Schuppan D (May 2015). «Nonceliac gluten sensitivity». Gastroenterology (Revisión) 148 (6): 1195-204. PMID 25583468. doi:10.1053/j.gastro.2014.12.049.
  11. Hadjivassiliou M, Grünewald RA, Davies-Jones GA (mayo de 2002). «Gluten sensitivity as a neurological illness». J Neurol Neurosurg Psychiatry (Revisión) 72 (5): 560-3. PMC 1737870. PMID 11971034.
  12. Vinagre-Aragón A, Zis P, Grunewald RA, Hadjivassiliou M (8 de agosto de 2018). «Movement Disorders Related to Gluten Sensitivity: A Systematic Review». Nutrients (Revisión Sistemática) 10 (8): pii: E1034. PMID 30096784. doi:10.3390/nu10081034.
  13. Bernier JJ, Buge A, Rambaud JC, Rancurel G, Hauw JJ, Modigliani R, Denvil D (octubre de 1976). «Nondeficiency chronic polyneuropathies in celiac disease in adults (2 cases with inflammatory neuromuscular vascularitis)». Ann Med Interne (Paris) (en francés) 127 (10): 721-9. PMID 1008365.
  14. Sapone, A; Bai, JC; Ciacci, C; Dolinsek, J; Verde, PH; Hadjivassiliou, M; et al. (2012). «Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification». BMC Med (Revisión) 10: 13. PMC 329244. PMID 22313950.
  15. Ludvigsson, JF; Leffler, DA; Bai, JC; et al. (2013). «The Oslo definitions for coeliac disease and related terms». Gut (Conferencia de Consenso) 62 (1): 43-52. PMC 3440559. PMID 22345659. doi:10.1136/gutjnl-2011-301346.
  16. Mitoma H, Adhikari K, Aeschlimann D, Chattopadhyay P, Hadjivassiliou M, Hampe CS, Honnorat J, Joubert B, Kakei S, Lee J11, Manto M, Matsunaga A, Mizusawa H, Nanri K, Shanmugarajah P, Yoneda M, Yuki N (abril de 2016). «Consensus Paper: Neuroimmune Mechanisms of Cerebellar Ataxias». Cerebellum (Revisión) 15 (2): 213-32. PMC 4591117. PMID 25823827. doi:10.1007/s12311-015-0664-x.
  17. Cooke, WT; Smith, WT (1966). «Neurological disorders associated with adult coeliac disease». Brain 89: 683-722.
  18. Hadjivassiliou, M; Maki, M; Sanders, DS; Williamson, CA; Grünewald, RA; Woodroofe, NM; et al. (2006). «Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia». Neurology 66: 373-7.
  19. Lebwohl B, Ludvigsson JF, Green PH (Oct 2015). «Celiac disease and non-celiac gluten sensitivity». BMJ (Revisión) 5: 351:h4347. PMC 4596973. PMID 26438584. doi:10.1136/bmj.h4347.
  20. Lionetti E, Francavilla R, Pavone P, Pavone L, Francavilla T, Pulvirenti A, Giugno R, Ruggieri M (2010 Aug). «The neurology of coeliac disease in childhood: what is the evidence? A systematic review and meta-analysis». Dev Med Child Neurol 52 (8): 700-7. PMID 20345955. doi:10.1111/j.1469-8749.2010.03647.x.
  21. Tack GJ, Verbeek WH, Schreurs MW, Mulder CJ (abril de 2010). «The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment». Nat Rev Gastroenterol Hepatol (Revisión) 7 (4): 204-13. PMID 20212505. doi:10.1038/nrgastro.2010.23.
  22. Lundin KE, Wijmenga C (Sep 2015). «Coeliac disease and autoimmune disease-genetic overlap and screening». Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12 (9): 507-15. PMID 26303674. doi:10.1038/nrgastro.2015.136.
  23. Ciccocioppo R, Kruzliak P, Cangemi GC, Pohanka M, Betti E, Lauret E, Rodrigo L (22 de octubre de 2015). «The Spectrum of Differences between Childhood and Adulthood Celiac Disease». Nutrients 7 (10): 8733-51. PMID 26506381. doi:10.3390/nu7105426.
  24. San Mauro, Ismael; Garicano, E; Collado, L; Ciudad, MJ (2014). «Is gluten the great etiopathogenic agent of disease in the XXI century?» [¿Es el gluten el gran agente etiopatogénico de enfermedad en el siglo XXI?]. Nutr Hosp (Revisión) 30 (6): 1203-1210. PMID 25433099. doi:10.3305/nh.2014.30.6.7866.
  25. Jackson JR, Eaton WW, Cascella NG, Fasano A, Kelly DL (Mar 2012). «Neurologic and psychiatric manifestations of celiac disease and gluten sensitivity». Psychiatr Q 83 (1): 91-102. PMC 3641836. PMID 21877216. doi:10.1007/s11126-011-9186-y.
  26. El-Chammas K, Danner E (Jun 2011). «Gluten-free diet in nonceliac disease». Nutr Clin Pract (Revisión) 26 (3): 294-9. PMID 21586414. doi:10.1177/0884533611405538. «Historically, a GFD was occasionally used in the management of multiple sclerosis (MS), because anecdotal reports indicated a positive effect (reversal of symptoms) of a GFD in MS patients. (GFD=gluten-free diet) TRADUCCIÓN: Históricamente, la DSG se ha utilizado ocasionalmente en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), porque casos documentados indican un efecto positivo (reversión de los síntomas) de una DSG en pacientes con EM. DSG=dieta sin gluten ».
  27. Hernández-Lahoz C, Rodrigo L (2013 Apr 15). «Gluten-related disorders and demyelinating diseases». Med Clin (Barc) (Revisión) 140 (7): 314-9. PMID 22998972. doi:10.1016/j.medcli.2012.07.009.
  28. von Geldern G, Mowry EM (2012 Dec). «The influence of nutritional factors on the prognosis of multiple sclerosis». Nat Rev Neurol 8 (12): 678-89. PMID 23026980. doi:10.1038/nrneurol.2012.194.
  29. Rosenbloom MH, Smith S, Akdal G, Geschwind MD (2009). «Immunologically mediated dementias». Curr Neurol Neurosci Rep (Revisión) 9 (5): 359-67. PMC 2832614. PMID 19664365. «Although most neurologists have experience diagnosing and treating typical dementias, such as those due to neurodegenerative conditions, including Alzheimer's disease, few neurologists have as much familiarity with autoimmune causes of dementia. Whereas Alzheimer's disease can be managed at a more leisurely pace, the immune-mediated dementias typically require urgent diagnosis and treatment with immunosuppressants or the underlying etiology. Increased awareness of the immune-mediated dementias and their comorbid symptoms should lead to prompt diagnosis and treatment of these fascinating and mysterious conditions. »
  30. Bushara KO (abril de 2005). «Neurologic presentation of celiac disease». Gastroenterology (Revisión) 128 (4 Suppl 1): S92-7. PMID 15825133.
  31. Makhlouf S, Messelmani M, Zaouali J, Mrissa R (15 de diciembre de 2017). «Cognitive impairment in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity: review of literature on the main cognitive impairments, the imaging and the effect of gluten free diet». Acta Neurol Belg (Revisión). PMID 29247390. doi:10.1007/s13760-017-0870-z.
  32. Losurdo G, Principi M, Iannone A, Amoruso A, Ierardi E, Di Leo A, Barone M (14 de abril de 2018). «Extra-intestinal manifestations of non-celiac gluten sensitivity: An expanding paradigm». World J Gastroenterol (Revisión) 24 (14): 1521-1530. PMC 5897856. PMID 29662290. doi:10.3748/wjg.v24.i14.1521.
  33. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J (julio de 2012). «Movement disorders in autoimmune diseases.». Mov Disord (Revisión) 27 (8): 935-46. PMID 22555904. doi:10.1002/mds.25011.
  34. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, Bouma G, Calabrò A, Carroccio A, Castillejo G, Ciacci C, Cristofori F, Dolinsek J, Francavilla R, Elli L, Green P, Holtmeier W, Koehler P, Koletzko S, Meinhold C, Sanders D, Schumann M, Schuppan D, Ullrich R, Vécsei A, Volta U, Zevallos V, Sapone A, Fasano A (Sep 2013). «Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders». Nutrients (Revisión) 5 (10): 3839-53. PMC 3820047. PMID 24077239. doi:10.3390/nu5103839.
  35. Kalaydjian, AE; Eaton, W; Cascella, N; Fasano, A (2006 Feb). «The gluten connection: the association between schizophrenia and celiac disease». Acta Psychiatr Scand 113 (2): 82-90. PMID 16423158. doi:10.1111/j.1600-0447.2005.00687.x.
  36. Volta U, Caio G, De Giorgio R, Henriksen C, Skodje G, Lundin KE (Jun 2015). «Non-celiac gluten sensitivity: a work-in-progress entity in the spectrum of wheat-related disorders». Best Pract Res Clin Gastroenterol (Revisión) 29 (3): 477-91. PMID 26060112. doi:10.1016/j.bpg.2015.04.006.
  37. Buie T (2013). «The relationship of autism and gluten». Clin Ther (Revisión) 35 (5): 578–83. PMID 23688532. doi:10.1016/j.clinthera.2013.04.011.
  38. Turna J, Grosman Kaplan K, Anglin R, Van Ameringen M (marzo de 2016). «What's bugging the gut in OCD? A review of the gut microbiome in obsessive-compulsive disorder.». Depress Anxiety (Revisión) 33 (3): 171-8. PMID 26629974. doi:10.1002/da.22454.
  39. Sharma TR, Kline DB, Shreeve DF, Hartman DW (junio de 2011). «Psychiatric comorbidities in patients with celiac disease: Is there any concrete biological association?». Asian J Psychiatr (Revisión) 4 (2): 150-1. PMID 23051084. doi:10.1016/j.ajp.2011.03.001.
  40. Couture DC, Chung MK, Shinnick P, Curzon J, McClure MJ, LaRiccia PJ (enero de 2016). «Integrative Medicine Approach to Pediatric Obsessive-Compulsive Disorder and Anxiety: A Case Report». Glob Adv Health Med 5 (1): 117-21. PMC 4756770. PMID 26937323. doi:10.7453/gahmj.2015.091.
  41. Ludlow AK, Rogers SL (2017). «Understanding the impact of diet and nutrition on symptoms of Tourette syndrome: A scoping review.». J Child Health Care (Revisión): 1367493517748373. PMID 29268618. doi:10.1177/1367493517748373. «Anecdotal reports have suggested that children with TS have abnormal reactions to gluten, and the chemical manipulation of this protein has been suggested to result in a substance that exacerbates tics. [...] A recent case reported in the literature involved a 13-year-old female with a 10-year history of tics and OCD. Despite a family history for celiac disease, she failed to show symptoms of the disease herself, but instead met the criteria for nonceliac gluten sensitivity. After 1 week of being placed on a gluten-free diet, her tics were reported to diminish, and within a few months the tics completely disappeared (Rodrigo et al., 2015). Informes anecdóticos han sugerido que los niños con síndrome de Tourette tienen reacciones anormales frente al gluten y se ha sugerido que la transformación química de esta proteína da como resultado una sustancia que exacerba los tics. [...] Un caso reciente documentado en la literatura involucra a una mujer de 13 años con un historial de 10 años de tics y trastorno obsesivo-compulsivo. A pesar de los antecedentes familiares de enfermedad celíaca, no mostró síntomas de esta enfermedad sino que cumplía los criterios de sensibilidad al gluten no celíaca. Tras una semana desde el comienzo de una dieta sin gluten, sus tics disminuyeron y en unos pocos meses los tics desaparecieron por completo (Rodrigo et al., 2015). ».
  42. Rodrigo L, Huerta M, Salas-Puig J (2015). «Tourette Syndrome and Non-Coeliac Gluten Sensitivity. Clinical Remission with a Gluten-Free Diet: A Description Case». J Sleep Disord Ther 4: 1. doi:10.4172/2167-0277.1000183. Archivado desde el original el 21 de abril de 2015. Consultado el 23 de julio de 2022.
  43. Rodrigo L, Álvarez N, Fernández-Bustillo E, Salas-Puig J, Huerta M, Hernández-Lahoz C (7 de mayo de 2018). «Efficacy of a Gluten-Free Diet in the Gilles de la Tourette Syndrome: A Pilot Study.». Nutrients 10 (5): E573. PMID 29735930. doi:10.3390/nu10050573. Contiene documentación suplementaria: Vídeo de la evolución de un niño de siete años con Síndrome de Tourette tras un año de dieta sin gluten y sin medicación
  44. Catassi C (2015). «Gluten Sensitivity». Ann Nutr Metab (Revisión) 67 (Suppl 2): 16-26. PMID 26605537. doi:10.1159/000440990.
  45. Catassi C, Elli L, Bonaz B, Bouma G, Carroccio A, Castillejo G, Cellier C, Cristofori F, de Magistris L, Dolinsek J, Dieterich W, Francavilla R, Hadjivassiliou M, Holtmeier W, Körner U, Leffler DA, Lundin KE, Mazzarella G, Mulder CJ, Pellegrini N, Rostami K, Sanders D, Skodje GI, Schuppan D, Ullrich R, Volta U, Williams M, Zevallos VF, Zopf Y, Fasano A (18 de junio de 2015). «Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts' Criteria». Nutrients (Consenso Médico) 7 (6): 4966-77. PMC 4488826. PMID 26096570. doi:10.3390/nu7064966.
  46. Pennisi M, Bramanti A, Cantone M, Pennisi G, Bella R, Lanza G (15 de septiembre de 2017). «Neurophysiology of the "Celiac Brain": Disentangling Gut-Brain Connections». Front Neurosci (Revisión) 11: 498. PMC 5591866. PMID 28928632. doi:10.3389/fnins.2017.00498.
  47. Stenberg R, Dahle C, Lindberg E, Schollin J (octubre de 2009). «Increased prevalence of anti-gliadin antibodies and anti-tissue transglutaminase antibodies in children with cerebral palsy». J Pediatr Gastroenterol Nutr 49 (4): 424-9. PMID 19590452. doi:10.1097/MPG.0b013e31819a4e52.
  48. Stenberg R, Schollin J (enero de 2007). «Is there a connection between severe cerebral palsy and increased gluten sensitivity?». Acta Paediatr 96 (1): 132-4. PMID 17187621. doi:10.1111/j.1651-2227.2007.00027.x.
  49. Stenberg R, Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Hoggard N, Aeschlimann D (2014). «Anti-transglutaminase 6 antibodies in children and young adults with cerebral palsy». Autoimmune Dis 2014: 237107. PMC 3996887. PMID 24804082. doi:10.1155/2014/237107.
  50. Shapiro M, Blanco DA (febrero de 2017). «Neurological Complications of Gastrointestinal Disease.». Semin Pediatr Neurol (Revisión) 24 (1): 43-53. PMID 28779865. doi:10.1016/j.spen.2017.02.001.
  51. «Cuando el gluten ataca al cerebro». XL Semanal. Grupo Vocento. 2017. Archivado desde el original el 20 de abril de 2017. Consultado el 18 de marzo de 2019.
  52. Ertürk E, Wouters S, Imeraj L, Lampo A (29 de enero de 2016). «Association of ADHD and Celiac Disease: What Is the Evidence? A Systematic Review of the Literature». J Atten Disord (Revisión). pii: 1087054715611493. PMID 26825336. doi:10.1177/1087054715611493.
  53. Hadjivassiliou M, Sanders DS, Grünewald RA, Woodroofe N, Boscolo S, Aeschlimann D (marzo de 2010). «Gluten sensitivity: from gut to brain». Lancet Neurol (Revisión) 9 (3): 318-30. PMID 20170845. doi:10.1016/S1474-4422(09)70290-X.
  54. Sankowski R, Mader S, Valdés-Ferrer SI (2 de febrero de 2015). «Systemic inflammation and the brain: novel roles of genetic, molecular, and environmental cues as drivers of neurodegeneration». Front Cell Neurosci (Revisión) 9: 28. PMC 4313590. PMID 25698933. doi:10.3389/fncel.2015.00028.
  55. Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO). «Wheat for bread and other foods». Consultado el 8 de junio de 2017.
  56. Shewry PR, Halford NG. (abril de 2002). «Cereal seed storage proteins: structures, properties and role in grain utilization». J Exp Bot (Revisión) 53 (370): 947-58. PMID 11912237. doi:10.1093/jexbot/53.370.947. «The nutritional quality of cereals is not generally an important consideration for human diets in the developed world, although it is still important in some developing countries. The major consideration is the impact of the grain proteins on functional properties for food processing, since the bulk of all cereals, except rice, are consumed in processed foods. Processing quality is particularly important for wheat where the gluten proteins are the major determinant of end use quality. Traducción: La calidad nutricional de los cereales no suele ser una consideración importante para las dietas humanas en el mundo desarrollado, aunque sigue siendo importante en algunos países en desarrollo. La principal consideración es el impacto de las proteínas del grano sobre las propiedades funcionales para la elaboración de alimentos, ya que la mayor parte de todos los cereales, excepto el arroz, se consumen en los alimentos procesados. La calidad del procesamiento es particularmente importante para el trigo, donde las proteínas del gluten son el principal determinante de la calidad del uso final ».
  57. Shewry PR1, Hey SJ2. (octubre de 2015). «The contribution of wheat to human diet and health». Food Energy Secur (Revisión) 4 (3): 178-202. PMC 4998136. PMID 27610232. doi:10.1002/fes3.64.
  58. Day L, Augustin MA, Batey IL, Wrigley CW (2006). «Wheat-gluten uses and industry needs». Trends in Food Science & Technology (Revisión) 17 (2): 82- 90. doi:10.1016/j.tifs.2005.10.003.
  59. See, JA; Kaukinen, K; Makharia, GK; Gibson, PR; Murray, JA (2015 Oct). «Practical insights into gluten-free diets». Nat Rev Gastroenterol Hepatol (Revisión) 12 (10): 580-91. PMID 26392070. doi:10.1038/nrgastro.2015.156.
  60. Fasano A (abril de 2005). «Clinical presentation of celiac disease in the pediatric population». Gastroenterology (Revisión) 128 (4 Suppl 1): S68-73. PMID 15825129. doi:10.1053/j.gastro.2005.02.015. «The spectrum of clinical presentations is wide, and currently extraintestinal manifestations (eg, anemia or short stature) are more common than the classic malabsorption symptoms. A high degree of awareness among health care professionals and a liberal use of serologic CD tests can help to identify many of the nonclassic cases.41 Therefore, the primary care pediatrician has a central role in this process of case finding. (...) It is important to note that poor awareness of CD among health professionals tends to self-perpetuate for several reasons (...) Traducción: El espectro de presentaciones clínicas es amplio, y actualmente las manifestaciones extraintestinales (por ejemplo, anemia o talla baja) son más comunes que los síntomas clásicos de malabsorción. Un alto grado de conocimiento entre los profesionales de la salud y un uso liberal de las pruebas serológicas de enfermedad celíaca pueden ayudar a identificar muchos de los casos no clásicos. Por lo tanto, el pediatra de atención primaria tiene un papel central en este proceso de búsqueda de casos. (...) Es importante tener en cuenta que el escaso conocimiento sobre la enfermedad celíaca entre los profesionales de la salud tiende a perpetuarse por varias razones ».
  61. Lundin KE, Wijmenga C (septiembre de 2015). «Coeliac disease and autoimmune disease-genetic overlap and screening». Nat Rev Gastroenterol Hepatol (Revisión) (en inglés) (Londres, Reino Unido) 12 (9): 507-15. PMID 26303674. doi:10.1038/nrgastro.2015.136. «The abnormal immunological response elicited by gluten-derived proteins can lead to the production of several different autoantibodies, which affect different systems. »
  62. Lionetti E, Gatti S, Pulvirenti A, Catassi C (junio de 2015). «Celiac disease from a global perspective» [Enfermedad celíaca desde una perspectiva global]. Best Pract Res Clin Gastroenterol. (Revisión) (en inglés) 29 (3): 365-79. PMID 26060103. doi:10.1016/j.bpg.2015.05.004.
  63. Verdu EF, Armstrong D, Murray JA (junio de 2009). «Between celiac disease and irritable bowel syndrome: the "no man's land" of gluten sensitivity». Am J Gastroenterol (Revisión) 104 (6): 1587-94. PMC 3480312. PMID 19455131. doi:10.1038/ajg.2009.188.
  64. Mansueto P, Seidita A, D'Alcamo A, Carroccio A (2014). «Non-celiac gluten sensitivity: literature review». J Am Coll Nutr (Revisión) 33 (1): 39-54. PMID 24533607. doi:10.1080/07315724.2014.869996.
  65. Pruimboom L, de Punder K (24 de noviembre de 2015). «The opioid effects of gluten exorphins: asymptomatic celiac disease». J Health Popul Nutr (Revisión) 33: 24. PMC 5025969. PMID 26825414. doi:10.1186/s41043-015-0032-y.
  66. Ludvigsson JF, Card T, Ciclitira PJ, Swift GL, Nasr I, Sanders DS, Ciacci C (Apr 2015). «Support for patients with celiac disease: A literature review». United European Gastroenterol J 3 (2): 146-59. PMC 4406900. PMID 25922674. doi:10.1177/2050640614562599.
  67. Ludvigsson JF, Card TR, Kaukinen K, Bai J, Zingone F, Sanders DS, Murray JA. (abril de 2015). «Screening for celiac disease in the general population and in high-risk groups». United European Gastroenterol J (Revisión) 3 (2): 106-20. PMC 4406899. PMID 25922671. doi:10.1177/2050640614561668.
  68. Academy of Nutrition and Dietetics (22 de abril de 2014). «Avoiding Gluten Cross-Contamination». Archivado desde el original el 17 de marzo de 2017. Consultado el 17 de marzo de 2017. «For people with celiac disease, even just a microscopic amount of gluten can cause a reaction and damage to the intestines, such as a single bread crumb on a plate or speck of wheat flour on manufacturing equipment. »
  69. Bern EM, O'Brien RF (agosto de 2013). «Is it an eating disorder, gastrointestinal disorder, or both?». Curr Opin Pediatr (Revisión) 25 (4): 463-70. PMID 23838835. doi:10.1097/MOP.0b013e328362d1ad.
  70. Gordon, N (2000 Apr). «Cerebellar ataxia and gluten sensitivity: a rare but possible cause of ataxia, even in childhood». Dev Med Child Neurol (Revisión) 42 (4): 283-6. PMID 10795570.
  71. Montoro, M; Domínguez Cajal, M (2013). «Enfermedad celíaca en el adulto». Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca (Revisión): 233-284. doi:10.3926/oms.32.
  72. Berwald, Juli M. (2005). «Restless Leg Syndrome». AARP. Consultado el 15 de marzo de 2011.
  73. Chin RL, Latov N (enero de 2015). «Peripheral Neuropathy and Celiac Disease». Curr Treat Options Neurol 7 (1): 43-48. PMID 15610706.
  74. Makhlouf S, Messelmani M, Zaouali J, Mrissa R (marzo de 2018). «Cognitive impairment in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity: review of literature on the main cognitive impairments, the imaging and the effect of gluten free diet.». Acta Neurol Belg (Revisión) 118 (1): 21-27. PMID 29247390. doi:10.1007/s13760-017-0870-z.
  75. Martínez Bermejo, A (2009). «Reunión de primavera de la SCCALP Mesa Redonda: Neurología». Bol Pediatr 49: 146-156.
  76. Reilly NR (agosto de 2016). «The Gluten-Free Diet: Recognizing Fact, Fiction, and Fad». J Pediatr (Revisión) 175: 206-10. PMID 27185419. doi:10.1016/j.jpeds.2016.04.014.
  77. Marí-Bauset S, Zazpe I, Mari-Sanchis A, Llopis-González A, Morales-Suárez-Varela M (diciembre de 2014). «Evidence of the gluten-free and casein-free diet in autism spectrum disorders: a systematic review». J Child Neurol (Revisión) 29 (12): 1718-27. PMID 24789114. doi:10.1177/0883073814531330.
  78. Millward C, Ferriter M, Calver S, Connell-Jones G (abril de 2008). «Gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder». Cochrane Database Syst Rev (Revisión) 16 (2): CD003498. PMC 4164915. PMID 18425890. doi:10.1002/14651858.CD003498.pub3.
  79. Pennesi, CM; Klein, LC (2012). «Effectiveness of the gluten-free, casein-free diet for children diagnosed with autism spectrum disorder: Based on parental report». Nutr Neurosci 15: 85-91. doi:10.1179/1476830512Y.0000000003.
  80. Taylor AK, Lebwohl B, Snyder CL, Green PHR (2008 Jul 3 [updated 2015 Sep 17]). «Celiac Disease». In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. PMID 20301720.
  81. Esparham, A; Evans, RG; Wagner, LE; Drisko, JA (2014). «Review Pediatric Integrative Medicine Approaches to Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)». Children 1 (2): 186-207. doi:10.3390/children1020186.
  82. Petra AI, Panagiotidou S, Hatziagelaki E, Stewart JM, Conti P, Theoharides TC (mayor de 2015). «Gut-Microbiota-Brain Axis and Its Effect on Neuropsychiatric Disorders With Suspected Immune Dysregulation». Clin Ther (Revisión) 37 (5): 984-95. PMC 4458706. PMID 26046241. doi:10.1016/j.clinthera.2015.04.002.
  83. Elli L, Branchi F, Tomba C, Villalta D, Norsa L, Ferretti F, Roncoroni L, Bardella MT (21 de junio de 2015). «Diagnosis of gluten related disorders: Celiac disease, wheat allergy and non-celiac gluten sensitivity». World J Gastroenterol (Revisión) 21 (23): 7110-9. PMC 4476872. PMID 26109797. doi:10.3748/wjg.v21.i23.7110.
  84. Vriezinga SL, Schweizer JJ, Koning F, Mearin ML (Sep 2015). «Coeliac disease and gluten-related disorders in childhood». Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology (Revisión) 12 (9): 527-36. PMID 26100369. doi:10.1038/nrgastro.2015.98.
  85. Molina-Infante J, Santolaria S, Sanders DS, Fernández-Bañares F (May 2015). «Systematic review: noncoeliac gluten sensitivity». Aliment Pharmacol Ther (Revisión) 41 (9): 807-20. PMID 25753138. doi:10.1111/apt.13155.
  86. Schuppan D, Pickert G, Ashfaq-Khan M, Zevallos V (Jun 2015). «Non-celiac wheat sensitivity: differential diagnosis, triggers and implications». Best Pract Res Clin Gastroenterol (Revisión) 29 (3): 469-76. PMID 26060111. doi:10.1016/j.bpg.2015.04.002.
  87. Green PH, Lebwohl B, Greywoode R (May 2015). «Celiac disease». J Allergy Clin Immunol (Revisión) 135 (5): 1099-106. PMID 25956012. doi:10.1016/j.jaci.2015.01.044.
  88. Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders DS (Sep 2015). «The spectrum of noncoeliac gluten sensitivity». Nat Rev Gastroenterol Hepatol (Revisión) 12 (9): 516-26. PMID 26122473. doi:10.1038/nrgastro.2015.107.
  89. Volta U, Caio G, Karunaratne TB, Alaedini A, De Giorgio R (enero de 2017). «Non-coeliac gluten/wheat sensitivity: advances in knowledge and relevant questions». Expert Rev Gastroenterol Hepatol (Revisión) 11 (1): 9-18. PMID 27852116. doi:10.1080/17474124.2017.1260003.
  90. Ciacci C, Ciclitira P, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Ludvigsson JF, McGough N, Sanders DS, Woodward J, Leonard JN, Swift GL (abril de 2015). «The gluten-free diet and its current application in coeliac disease and dermatitis herpetiformis». United European Gastroenterol J (Revisión) 3 (2): 121-35. PMC 4406897. PMID 25922672. doi:10.1177/2050640614559263.
  91. CODEX STAN 118-2008. Versión revisada de 2008 disponible para descarga desde el enlace CODEX STAN 118-1979 Standard for Foods for Special Dietary Use for Persons Intolerant to Gluten
  92. Moreno ML, Rodríguez-Herrera A, Sousa C, Comino I (enero de 2017). «Biomarkers to Monitor Gluten-Free Diet Compliance in Celiac Patients». Nutrients (Revisión) 6 (9): 1. PMC 5295090. PMID 28067823. doi:10.3390/nu9010046.
  93. Makharia A, Catassi C, Makharia GK (10 de diciembre de 2015). «The Overlap between Irritable Bowel Syndrome and Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Clinical Dilemma». Nutrients (Revisión) 7 (12): 10417-26. PMC 4690093. PMID 26690475. doi:10.3390/nu7125541.
  94. Nash DT, Slutzky AR (octubre de 2014). «Gluten sensitivity: new epidemic or new myth?». Proc (Bayl Univ Med Cent) 27 (4): 377-8. PMC 4255872. PMID 25484517.
  95. «Books Best Sellers». The New York Times. 6 de octubre de 2013.
  96. Herald Sun, ed. (18 de noviembre de 2014). «An increasing number of Australians are choosing a gluten-free diet». Consultado el 4 de abril de 2018.
  97. «El gluten no es el causante de migrañas, depresión o párkinson». Redacción médica. 4 de octubre de 2017. Consultado el 17 de marzo de 2019.

Enlaces externos
Este artículo ha sido escrito por Wikipedia. El texto está disponible bajo la licencia Creative Commons - Atribución - CompartirIgual. Pueden aplicarse cláusulas adicionales a los archivos multimedia.