Objetivo biológico

Un objetivo biológico o diana biológica es cualquier cosa dentro de un organismo vivo al que se dirige y/o se une alguna otra entidad (como un ligando endógeno o un fármaco), lo que produce un cambio en su comportamiento o función. Ejemplos de clases comunes de dianas biológicas son proteínas y ácidos nucleicos. La definición es dependiente del contexto, y puede referirse a la diana biológica de una droga o compuesto químico farmacológicamente activo, el objetivo receptor de una hormona (como la insulina), o algún otro objetivo de un estímulo externo. Las dianas biológicas son más comúnmente proteínas tales como enzimas, canales iónicos y receptores.

Mecanismo

El estímulo externo (es decir, el fármaco o el ligando) se une físicamente a la diana biológica.[1][2]
La interacción entre la sustancia y el objetivo puede ser:

  • no covalente: una interacción relativamente débil entre el estímulo y el objetivo donde no se forma un enlace químico entre los dos socios que interactúan y, por lo tanto, la interacción es completamente reversible.
  • covalente reversible: se produce una reacción química entre el estímulo y el objetivo en el que el estímulo se une químicamente al objetivo, pero también ocurre fácilmente la reacción inversa en la que se puede romper el enlace.
  • covalente irreversible: el estímulo está permanentemente unido al objetivo a través de la formación de enlaces químicos irreversibles.

Dependiendo de la naturaleza del estímulo, puede ocurrir lo siguiente:[3]

  • No hay un cambio directo en el objetivo biológico, pero la unión de la sustancia evita que otras sustancias endógenas (como las hormonas activadoras) se unan al objetivo. Dependiendo de la naturaleza del objetivo, este efecto se denomina antagonismo del receptor, inhibición de la enzima o bloqueo del canal iónico.
  • Un cambio conformacional en el objetivo es inducido por el estímulo que resulta en un cambio en la función del objetivo. Este cambio en la función puede imitar el efecto de la sustancia endógena, en cuyo caso el efecto se denomina agonismo del receptor (o activación del canal) o puede ser lo contrario de la sustancia endógena, que en el caso de los receptores se denomina agonismo inverso.

Objetivos de drogas

El término "blanco biológico" se usa con frecuencia en la investigación farmacéutica para describir la proteína nativa en el cuerpo cuya actividad es modificada por un medicamento que produce un efecto específico, que puede ser un efecto terapéutico deseable o un efecto adverso no deseado. En este contexto, el objetivo biológico a menudo se conoce como un objetivo farmacológico. Los objetivos farmacológicos más comunes de los medicamentos comercializados actualmente incluyen:[4][5][6]

Identificación de objetivos de drogas

Identificar el origen biológico de una enfermedad y los posibles objetivos de intervención es el primer paso en el descubrimiento de un medicamento mediante el enfoque de farmacología inversa. Los posibles objetivos farmacológicos no son necesariamente causantes de enfermedades, pero deben ser, por definición, modificadores de la enfermedad.[8] Un medio alternativo para identificar nuevas dianas farmacológicas es la farmacología avanzada basada en la selección fenotípica para identificar ligandos "huérfanos" [9] cuyas dianas se identifican posteriormente mediante la desconvolución de dianas.[10][11][12]

Bases de datos

Bases de datos que contienen información de dianas biológicas:

Ecología de la conservación

Estos objetivos biológicos se conservan en todas las especies, lo que hace que la contaminación farmacéutica del medio ambiente sea un peligro para las especies que poseen los mismos objetivos.[13] Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno sintético en los anticonceptivos humanos, 17-R-etinilestradiol, aumenta la feminización de los peces aguas abajo de las plantas de tratamiento de aguas residuales, lo que desequilibra la reproducción y crea una presión selectiva adicional sobre la supervivencia de los peces.[14] Los productos farmacéuticos generalmente se encuentran en ng / L a concentraciones menores de µg / L en el medio ambiente acuático.[15] Los efectos adversos pueden ocurrir en especies no objetivo como consecuencia de interacciones específicas de medicamentos específicos.[16] Por lo tanto, es probable que los objetivos farmacológicos evolutivamente bien conservados se asocien con un mayor riesgo de efectos farmacológicos no específicos.[13]

Véase también

Referencias
  1. «Thermodynamic analysis of the drug-receptor interaction». Life Sciences 44 (4): 245-58. 1989. PMID 2536880. doi:10.1016/0024-3205(89)90182-3.
  2. «Intermolecular forces and energies between ligands and receptors». Science 266 (5183): 257-9. October 1994. PMID 7939660. doi:10.1126/science.7939660.
  3. «Chapter 3: How drugs act: molecular aspects». Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. 2012. pp. 20-48. ISBN 978-0-7020-3471-8.
  4. «Chapter 2: How drugs act: general principles». Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. 2012. pp. 6-19. ISBN 978-0-7020-3471-8.
  5. «How many drug targets are there?». Nature Reviews. Drug Discovery 5 (12): 993-6. December 2006. PMID 17139284. doi:10.1038/nrd2199.
  6. «Drugs and their molecular targets: an updated overview». Fundamental & Clinical Pharmacology 22 (1): 1-18. February 2008. PMID 18251718. doi:10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x.
  7. An overview on GPCRs and drug discovery: structure-based drug design and structural biology on GPCRs 552. 2009. pp. 51-66. ISBN 978-1-60327-316-9. doi:10.1007/978-1-60327-317-6_4.
  8. «Identifying druggable disease-modifying gene products». Current Opinion in Chemical Biology 13 (5–6): 549-55. December 2009. PMC 2787993. PMID 19740696. doi:10.1016/j.cbpa.2009.08.003.
  9. «Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective». Nature Reviews. Drug Discovery 16 (8): 531-543. 2017. PMID 28685762. doi:10.1038/nrd.2017.111. «Novelty of target and MoA [Mechanism of Action] is the second major potential advantage of PDD [Phenotypic Drug Discovery]. In addition to identifying novel targets, PDD can contribute to improvements over existing therapies by identifying novel physiology for a known target, exploring ‘undrugged’ targets that belong to well known drug target classes or discovering novel MoAs, including new ways of interfering with difficult-to-drug targets. »
  10. «Target identification for biologically active small molecules using chemical biology approaches». Archives of Pharmacal Research 39 (9): 1193-201. 2016. PMID 27387321. doi:10.1007/s12272-016-0791-z.
  11. «Identification of direct protein targets of small molecules». ACS Chemical Biology 6 (1): 34-46. January 2011. PMC 3031183. PMID 21077692. doi:10.1021/cb100294v.
  12. «Target deconvolution of bioactive small molecules: the heart of chemical biology and drug discovery». Archives of Pharmacal Research 38 (9): 1627-41. 2015. PMID 26040984. doi:10.1007/s12272-015-0618-3.
  13. «Evolutionary conservation of human drug targets in organisms used for environmental risk assessments». Environmental Science & Technology 42 (15): 5807-5813. August 2008. PMID 18754513. doi:10.1021/es8005173.
  14. «Ethinyloestradiol — an undesired fish contraceptive?». Aquatic Toxicology 45 (2–3): 91-97. April 1999. doi:10.1016/S0166-445X(98)00112-X.
  15. «Repeating history: pharmaceuticals in the environment». Environmental Science & Technology 41 (24): 8211-7. 2007. PMID 18200843. doi:10.1021/es072658j.
  16. «Risks to aquatic organisms posed by human pharmaceutical use». The Science of the Total Environment 389 (2–3): 329-39. 2008. PMID 17936335. doi:10.1016/j.scitotenv.2007.09.008.
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