Évérolimus

L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) utilisé également comme agent antitumoral en oncologie et en neurologie.

évérolimus
Informations générales
Princeps
  • Afinitor (Belgique, Canada, France, Suisse)
  • Certican (Belgique, France, Suisse)
  • Votubia (France, Suisse)
  • Zortress (États-Unis)
Forme comprimés, secs ou dispersibles, à 0,1, 0,25, 0,75, 2,5, 3, 5 et 10 mg
Administration per os
Laboratoire Novartis
Identification
DCI 7863
No CAS 159351-69-6
No ECHA 100.149.896
Code ATC L01XE10 et L04AA18
DrugBank 01590

Évérolimus
Identification
DCI évérolimus
No ECHA 100.149.896
Code ATC L04AA18
PubChem 6442177
Propriétés chimiques
Formule C53H83NO14  [Isomères]
Masse molaire[1] 958,224 4 ± 0,052 6 g/mol
C 66,43 %, H 8,73 %, N 1,46 %, O 23,38 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Synthèse

L'évérolimus est synthétisé à partir de 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine et 2,6-di-tert-butyl-méthylphénol (BHT) ; le brevet, déposé par les laboratoires Novartis, de Bâle, est approuvé en mars ou [2].

Pharmacologie

L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR — de l'anglais : mammalian target of rapamycin — biodisponible par voie orale[3], initialement étudié contre le rejet des greffes cardiaques[4] et rénales[5].

Indications
Certican pour utilisation en Amérique du Sud.

En 2004 une procédure européenne de reconnaissance mutuelle, la Suède étant l'État membre de référence, permet d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché du Certican « Pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque[6]. »

Étudié depuis le début des années 2000 pour l'enrobage de stents[7], réduisant ainsi notablement leur resténose, le dispositif médical, conçu en collaboration entre Novartis, pour le principe actif, et initialement Guidant, racheté par Boston Scientific, et Abbott pour le matériel médical, est agréé en Europe depuis 2006[réf. souhaitée], et aux États-Unis par la FDA depuis [8].

L'évérolimus, disponible depuis 2009 pour les patients en échec d'une première ligne de traitement par thérapie ciblée aux États-Unis[9] et en Europe[10], est issu de la même famille de molécules ciblant la voie mTOR. L'essai Record-1, présenté en 2008 au congrès de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a montré une supériorité — en termes de survie sans progression — de l'évérolimus versus placebo, pour les patients dont le carcinome à cellules rénales évoluait malgré un traitement initial par sunitinib, bevacizumab ou autre[11].

L'évérolimus, commercialisé dans l'Union européenne sous le nom « Afinitor », est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocriniennes lorsqu'elles sont situées dans le pancréas, voire métastasées[10],[12].

L'évérolimus, utilisé dans cette indication en association avec l'exémestane après l'échec des inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens, est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé (qui a commencé à se propager) à récepteurs hormonaux positifs[10].

En 2013 en Europe l'évérolimus obtient une extension d'indication, sous le nom de spécialité Votubia des laboratoires Novartis, pour réduire le volume des angiomyolipomes rénaux associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), « dans la prise en charge des patients qui ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale immédiate (néphrectomie ou embolisation) »[13] et aussi pour maîtriser le volume des astrocytomes subépendymaires à cellules géantes (SEGA) qui se développent dans un tableau de STB[14],[15],[16]. Utilisé pour ces maladies rares, Votubia est classé parmi les médicaments orphelins[15].

Effets secondaires

Un avis de la Commission de Transparence reprend en français en décembre 2004 dans un tableau tous les effets indésirables issus des études cliniques[17].

Par convention, les groupes de fréquence sont :

  • très fréquent : ≥1⁄10 ;
  • fréquent : ≥1⁄100 à <1⁄10 ;
  • occasionnel : ≥1⁄1000 à <1⁄100 ;
  • rare : ≥1⁄10000 à <1⁄1000 ;
  • très rare : <1⁄10000 ;
  • fréquence inconnue : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Systèmes et classes d'organes sont établis selon la classification MedDRA.

Appareil Incidence Effet indésirable
Infections et infestationsFréquentInfections virales, bactériennes et fongiques, septicémies
Troubles de la circulation sanguine et lymphatiqueTrès fréquentLeucopénie
FréquentThrombocytopénie, anémie, troubles de la coagulation, purpura thrombotique thrombocytopénique / syndrome hémolytique et urémique
Troubles du métabolisme et de la nutritionTrès fréquentHypercholestérolémie, hyperlipidémie
FréquentHypertriglycéridémie
Troubles vasculairesFréquentHypertension, lymphocèle, accident thrombo-embolique veineux
Troubles respiratoires thoraciques et médiastinauxFréquentPneumonie
Troubles gastro-intestinauxFréquentDouleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissements
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanésFréquentAcné, cicatrisation post-opératoire anormale
Troubles rénaux et urinairesFréquentInfection de l'appareil urinaire
Troubles générauxFréquentŒdème, douleur

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Brevet US 7741338
  3. (en) O'Donnell A, Faivre S, Burris HA 3rd, Rea D, Judson I et al., « Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors », J Clin Oncol, vol. 26, no 10,‎ , p. 1588-95. (PMID 18332470, DOI 10.1200/JCO.2007.14.0988, lire en ligne [html])
  4. (en) Howard J Eisen, Tuzcu EM, Dorent R, Bernhardt P et al.; RAD B253 Study Group, « Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients », N Engl J Med, vol. 349, no 9,‎ , p. 847-58. (PMID 12944570, DOI 10.1056/NEJMoa022171, lire en ligne [html])
  5. (en) Vítko S, Margreiter R, Weimar W, Dantal J et al.; RAD B201 Study Group, « Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients », Transplantation, vol. 78, no 10,‎ , p. 1532-40. (PMID 15599319)
  6. afssaps, Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, « Rapport public d'évaluation : certican comprimé 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 mg ; comprimé dispersible, 0,25 et 0,1 mg » [PDF], sur ansm.sante.fr, (consulté le )
  7. (en) Grube E, Sonoda S, Ikeno F, Honda Y, Kar S, Chan C, Gerckens U, Lansky AJ, Fitzgerald PJ, « Six- and twelve-month results from first human experience using everolimus-eluting stents with bioabsorbable polymer », Circulation, vol. 109, no 18,‎ , p. 2168-71. (PMID 15113533, DOI 10.1161/01.CIR.0000128850.84227.FD, lire en ligne [html])
  8. (en) « xience V Everolimus Eluting Coronary Stent on the Over-the-Wire (OTW) or Rapid Exchange (RX) Stent Delivery Systems - P070015 : Approval Letter » [PDF], sur www.accessdata.fda.gov, (consulté le )
  9. (en) « FDA Approval for Everolimus », sur www.cancer.gov, (consulté le )
  10. « Résumé EPAR à l'intention du public : Afinitor, évérolimus » [PDF], sur www.ema.europa.eu, (consulté le )
  11. (en) Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Ravaud A et al. Record-1 Study Group. et al., « Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial », Lancet, vol. 372, no 9637,‎ , p. 449-56. (PMID 18653228, DOI 10.1016/S0140-6736(08)61039-9)
  12. http://www.santenews.net/index.php/187-cancer-du-pancreas-afinitor-de-novartis-autorise-pour-la-commercialisation
  13. HAS - Direction de l'Évaluation Médicale, Économique et de Santé Publique, « Avis 2 annule et remplace : Commission de Transparence : Avis 20 mars 2013 : Votubia 2,5 mg, comprimé ; Votubia 5 mg, comprimé » [PDF], sur www.has-sante.fr, (consulté le )
  14. (en) Krueger DA, Care MM, Holland K et al. « Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis » N Engl J Med. 2010;363:1801-1811.
  15. European Medicines Agency, « Résumé epar à l'intention du public : Votubia évérolimus » [PDF], sur www.ema.europa.eu, (consulté le )
  16. N Desse, J Rakotoarivelo, G Pech-Gourg, A Paz-Paredes, D Scavarda, « Astrocytomes subépendymaires à cellules géantes et sclérose tubéreuse de Bourneville : exérèse ou évérolimus ? » Neurochirurgie 2014;60(6):338-339. DOI:10.1016/j.neuchi.2014.10.048
  17. « Avis de la Commission : certican 0,10 mg - 0,25 mg, comprimé dispersible B/60 ; certican 0,25 mg - 0,50 mg - 0,75 mg, comprimé B/60 » [PDF], sur www.has-sante.fr, (consulté le )

Voir aussi

Liens externes
  • Portail de la biochimie
  • Portail de la médecine
  • Portail de la pharmacie
Cet article est issu de Wikipedia. Le texte est sous licence Creative Commons - Attribution - Partage dans les Mêmes. Des conditions supplémentaires peuvent s'appliquer aux fichiers multimédias.