Astémizole

L'astémizole, distribué sous la marque Hismanal, est un antihistaminique de deuxième génération à action longue durée qui a été retiré du marché dans la plupart des pays en raison d'effets indésirables rares mais potentiellement fatals (augmentation de l'intervalle QTc et arythmie liée provoquée par le blocage des canaux hERG)[3].

Identification
Astémizole

Structure de l'astémizole
N^o CAS	68844-77-9
N^o ECHA	100.065.837
N^o RTECS	DD8968000
Code ATC	R06AX11
DrugBank	DB00637
PubChem	2247
ChEBI	2896
SMILES	COc1ccc(CCN2CCC(CC2)Nc2nc3ccccc3n2Cc2ccc(F)cc2)cc1 PubChem, vue 3D
InChI	Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C28H31FN4O/c1-34-25-12-8-21(9-13-25)14-17-32-18-15-24(16-19-32)30-28-31-26-4-2-3-5-27(26)33(28)20-22-6-10-23(29)11-7-22/h2-13,24H,14-20H2,1H3,(H,30,31) Std. InChIKey : GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₂₈H₃₁F N₄O [Isomères]
Masse molaire[1]	458,570 3 ± 0,025 7 g/mol C 73,34 %, H 6,81 %, F 4,14 %, N 12,22 %, O 3,49 %,
Précautions
SGH[2]
Attention H315, H319, H335, P261 et P305+P351+P338 H315 : Provoque une irritation cutanée H319 : Provoque une sévère irritation des yeux H335 : Peut irriter les voies respiratoires P261 : Éviter de respirer les poussières/fumées/gaz/brouillards/vapeurs/aérosols. P305+P351+P338 : En cas de contact avec les yeux : rincer avec précaution à l’eau pendant plusieurs minutes. Enlever les lentilles de contact si la victime en porte et si elles peuvent être facilement enlevées. Continuer à rincer.
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	hépatique
Excrétion	fécale

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'astémizole est dégradé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)[4], présent dans le foie et les intestins.

Il s'agit d'un antihistaminique H₁ structurellement semblable à la terfénadine (en) et de l'halopéridol (un antipsychotique butyrophénone) et ayant un effet anticholinergique et antiprurigineux. Il se lie aux récepteurs de l'histamine H₁, ce qui a pour effet de supprimer la formation d'un œdème et du prurit. On avait d'abord pensé que l'astémizole ne franchissait pas la barrière hémato-encéphalique, mais des études plus récentes ont montré que l'astémizole peut franchir cette barrière et se lie fortement aux protéines présentant une conformation associée à la maladie d'Alzheimer.

L'astémizole aurait par ailleurs un effet préventif contre l'atrophie musculaire des patients immobiles, comme l'a montré une étude sur la souris[5]. Cette utilisation n'est cependant pas envisageable sur le long terme en raison des effets d'un tel traitement sur le cœur. On a également identifié une action antipaludéenne de l'astémizole selon un mécanisme semblable à celui de la chloroquine mais agissant également chez les parasites résistant à la chloroquine[6]. L'astémizole aurait enfin une action contre les prions, avec une perspective de traitement possible pour la maladie de Creutzfeld-Jacob[7].

Notes et références

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
(en) HENGFENG ZHOU, VICKEN R. VORPERIAN, QIUMING GONG, SHETUAN ZHANG et CRAIG T. JANUARY, « Block of HERG Potassium Channels by the Antihistamine Astemizole and its Metabolites Desmethylastemizole and Norastemizole », Journal of Cardiovascular Electrophysiology, vol. 10, n^o 6,‎ juin 1999, p. 836-843 (PMID 10376921, DOI 10.1111/j.1540-8167.1999.tb00264.x, lire en ligne)
(en) Shigeki Matsumoto et Yasushi Yamazoe, « Involvement of multiple human cytochromes P450 in the liver microsomal metabolism of astemizole and a comparison with terfenadine », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 51, n^o 2,‎ février 2001, p. 133-142 (PMID 11259984, PMCID 2014443, DOI 10.1111/j.1365-2125.2001.01292.x, lire en ligne)
(en) Merg1a K+ channel induces skeletal muscle atrophy by activating the ubiquitin proteasome pathway, « Xun Wang, Gregory H. Hockerman, Henry W. Green III, Charles F. Babbs, Sulma I. Mohammad, David Gerrard, Mickey A. Latour, Barry London, Kevin M. Hannon et Amber L. Pond », FASEB Journal, vol. 20, n^o 9,‎ juillet 2006, p. 1531-1533 (PMID 16723379, DOI 10.1096/fj.05-5350fje, lire en ligne)
(en) Curtis R Chong, Xiaochun Chen, Lirong Shi, Jun O Liu et David J Sullivan Jr, « A clinical drug library screen identifies astemizole as an antimalarial agent », Nature Chemical Biology, vol. 2, n^o 8,‎ août 2006, p. 415-416 (PMID 16816845, DOI 10.1038/nchembio806, lire en ligne)
(en) Yervand Eduard Karapetyan, Gian Franco Sferrazza, Minghai Zhou, Gregory Ottenberg, Timothy Spicer, Peter Chase, Mohammad Fallahi, Peter Hodder, Charles Weissmann et Corinne Ida Lasmézas, « Unique drug screening approach for prion diseases identifies tacrolimus and astemizole as antiprion agents », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 110, n^o 17,‎ 23 avril 2013, p. 7044-7049 (PMID 23576755, PMCID 3637718, DOI 10.1073/pnas.1303510110, lire en ligne)

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[10.1111/j.1540-8167.1999.tb00264.x-3] (en) HENGFENG ZHOU, VICKEN R. VORPERIAN, QIUMING GONG, SHETUAN ZHANG et CRAIG T. JANUARY, « Block of HERG Potassium Channels by the Antihistamine Astemizole and its Metabolites Desmethylastemizole and Norastemizole », Journal of Cardiovascular Electrophysiology, vol. 10, n^o 6,‎ juin 1999, p. 836-843 (PMID 10376921, DOI 10.1111/j.1540-8167.1999.tb00264.x, lire en ligne)

[10.1111/j.1365-2125.2001.01292.x-4] (en) Shigeki Matsumoto et Yasushi Yamazoe, « Involvement of multiple human cytochromes P450 in the liver microsomal metabolism of astemizole and a comparison with terfenadine », British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 51, n^o 2,‎ février 2001, p. 133-142 (PMID 11259984, PMCID 2014443, DOI 10.1111/j.1365-2125.2001.01292.x, lire en ligne)

[10.1096/fj.05-5350fje-5] (en) Merg1a K+ channel induces skeletal muscle atrophy by activating the ubiquitin proteasome pathway, « Xun Wang, Gregory H. Hockerman, Henry W. Green III, Charles F. Babbs, Sulma I. Mohammad, David Gerrard, Mickey A. Latour, Barry London, Kevin M. Hannon et Amber L. Pond », FASEB Journal, vol. 20, n^o 9,‎ juillet 2006, p. 1531-1533 (PMID 16723379, DOI 10.1096/fj.05-5350fje, lire en ligne)

[10.1038/nchembio806-6] (en) Curtis R Chong, Xiaochun Chen, Lirong Shi, Jun O Liu et David J Sullivan Jr, « A clinical drug library screen identifies astemizole as an antimalarial agent », Nature Chemical Biology, vol. 2, n^o 8,‎ août 2006, p. 415-416 (PMID 16816845, DOI 10.1038/nchembio806, lire en ligne)

[10.1073/pnas.1303510110-7] (en) Yervand Eduard Karapetyan, Gian Franco Sferrazza, Minghai Zhou, Gregory Ottenberg, Timothy Spicer, Peter Chase, Mohammad Fallahi, Peter Hodder, Charles Weissmann et Corinne Ida Lasmézas, « Unique drug screening approach for prion diseases identifies tacrolimus and astemizole as antiprion agents », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 110, n^o 17,‎ 23 avril 2013, p. 7044-7049 (PMID 23576755, PMCID 3637718, DOI 10.1073/pnas.1303510110, lire en ligne)