Zidovudine

La zidovudine (azidothymidine, AZT ou ZDV) est un médicament antirétroviral, le premier utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. C'est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI). Cette molécule est commercialisée sous le nom de Retrovir, mais aussi, en association avec d'autres molécules, sous le nom de Combivir (mono-dose zidovudine et lamivudine) ou Trizivir (mono-dose zidovudine, lamivudine et abacavir).

Pour les articles homonymes, voir AZT.

Zidovudine
Identification
Nom UICPA 1-[(2R,4S,5S)- 4-azido-5-(hydroxyméthyl) oxolan-2-yl]- 5-méthyl-pyrimidine-2,4-dione
Synonymes

azidothymidine, AZT
No CAS 30516-87-1
No ECHA 100.152.492
Code ATC J05AF01
PubChem 35370
Propriétés chimiques
Formule C10H13N5O4  [Isomères]
Masse molaire[1] 267,241 3 ± 0,011 1 g/mol
C 44,94 %, H 4,9 %, N 26,21 %, O 23,95 %,
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 2B : Peut-être cancérogène pour l'homme[2]
Données pharmacocinétiques
Liaison protéique 30 à 38 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 0,5 à 3 h
Excrétion

Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, IV
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Historique

La zidovudine a été la première substance approuvée dans le traitement du sida. Jerome P. Horwitz du Barbara Ann Karmanos Cancer Institute et du Wayne State University School of Medicine synthétisa les premières molécules d'AZT[3],[4] en 1964, dans le cadre d'un projet fédéral américain des National Institutes of Health (NIH). L'AZT était au début prévu pour pouvoir traiter le cancer, mais n’avait pas montré d’efficacité et présentait des effets secondaires importants inacceptables. W. Ostertag de l'Institut Max Planck en Allemagne montra en 1974 une activité contre un rétrovirus de la souris[5].

La substance demeura inexploitée jusqu’en février 1985, où Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, et Robert Yarchoan, trois chercheurs du National Cancer Institute (NCI), sous la direction de Janet Rideout (en) et Gertrude Elion[6] et plusieurs autres chercheurs de Burroughs Wellcome (actuellement GlaxoSmithKline), commencèrent à analyser ce médicament en vue d'un usage comme traitement du sida. Après avoir montré que cette substance avait une efficacité sur l’activité de la rétrotranscriptase du VIH in vitro[7], l’équipe conduisit le premier essai clinique qui put montrer que l’AZT augmentait le nombre de lymphocyte T auxiliaire (T CD4+) chez les malades du sida.

Un essai randomisé avec placebo de l’AZT fut mené par Burroughs Wellcome, essai de 24 semaines à raison de 1 500 mg/jour qui montra que l’AZT pouvait prolonger l’espérance de vie des patients atteints du sida[8] permit à la firme de déposer un brevet sur l’AZT en 1985. La FDA approuva la substance pour être utilisée contre le VIH et le sida le 20 mars 1987.

Le dosage initialement utilisé (2 400 mg/jour en 6 doses) était déduit de l’étude in vitro de Mitsuya et al., qui indiquait que cette dose était nécessaire pour empêcher l’activité de rétrotranscription[7]. Les traitements actuels utilisent des dosages plus faibles (par ex. 300 mg) à raison de deux ou trois fois par jour. De nouvelles études montrant son efficacité dans le cadre d'un traitement précoce[9] – patients asymptomatiques avec une numération de CD4+ inférieure à 500 par mm³ de sang – et un bénéfice amélioration du pronostic vital vis-à-vis de sa toxicité positif, la monothérapie fut étendue aux patients asymptomatiques. Un des effets secondaires d'AZT est l'anémie, un reproche important des patients lors de ces premiers essais. Cependant, l'indisponibilité à ce moment-là d'autres traitements du SIDA a imposé une autre évaluation du rapport de risque/avantage, les effets de l'infection par le VIH restant supérieurs aux risques de toxicité du médicament au début des années 1990.

Les monothérapies précoces à base d'AZT furent mises en cause en 1993 par l'essai franco-britannique Concorde[10]. Cette étude s'appuyant sur une comparaison de deux choix thérapeutiques (traitement précoce ou non) sur une période relativement longue (3 ans) mit en doute l'efficacité et le bénéfice de l'administration précoce d'AZT en monothérapie.

Depuis 1996, l’AZT, comme d’autres antirétroviraux, est toujours utilisé en association avec d'autres molécules dans le cadre de la trithérapie[11],[12].

Synthèse

C'est un analogue de la thymidine dans laquelle le groupement alcool en 3' du désoxyribose a été remplacé par un groupement azoture. Elle a été synthétisée en 1964 à partir de la thymidine par Jerome Horwitz du « Barbara Ann Karmanos Cancer Institute[3] » :

Mécanisme d'action

Comme d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'AZT intervient en inhibant l'action de cette enzyme employé par le VIH pour réaliser un brin d'ADN à partir de son ARN. L'ADN bicaténaire viral est ensuite intégré dans l'ADN de la cellule cible, que l'on appelle alors provirus[13].

Le groupe azoture augmente la nature lipophile de l'AZT, lui permettant de traverser les membranes cellulaires facilement par diffusion et de traverser de ce fait également la barrière hémato-encéphalique. Les enzymes cellulaires (kinases) convertissent l'AZT en la forme active du 5'-triphosphate. Les études ont prouvé que l'arrêt des brins d'ADN ainsi formés est le facteur spécifique dans l'effet inhibiteur[14],[15]. L’enzyme virale transcriptase inverse fabrique de l’ADN viral à partir de l’ARN du VIH en détournant des nucléotides normalement destinés à la cellule, cette synthèse de l’ADN viral lançant alors, en temps normal, la réplication du VIH dans la cellule. L'AZT comme les autres analogues nucléosidiques antirétroviraux deviennent après phosphorylation des analogues nucléotidiques. La transcriptase les confond avec les nucléotides cellulaires et les utilise pour fabriquer l’ADN viral. Comme ces analogues n'ont plus de groupement hydroxyle en 3', ils bloquent la poursuite de la réplication et l’ADN viral n’est plus fabriqué[16]. La multiplication du VIH est stoppée.

Métabolisme

L'AZT est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique. Le principal métabolite est le glycuroconjugué (3-azido-3-deoxy-5-O-b -D-glucopyranuronosylthymidine ou GZDV), qui présente une excrétion urinaire trois fois supérieure à l'AZT non conjugué. Un autre métabolite, dont le taux d'excrétion est cinq fois moindre que celui de l'AZT, est l'AMT, ou 3'-amino-3'-deoxythymidine[17].

Effets secondaires

Les principaux effets secondaires de l'AZT sont, entre autres : nausée, mal de tête, déplacements des graisses et décoloration des ongles. D'autres effets secondaires plus graves sont l'anémie et la perte de moelle osseuse. Ces effets secondaires non désirés pourraient être provoqués par la sensibilité de la polymérase γ-ADN dans les mitochondries cellulaires. Il a été aussi démontré que l'AZT augmente l'oxydation cellulaire dans certaines cellules.

Propriétés oxydantes de l'AZT

Diverses études ont démontré des propriétés oxydantes de la zidovudine sur les mitochondries[18],[19], par l'augmentation de peroxyde d'hydrogène dans les macrophages[20], l'AZT pouvant être à l'origine de la formation de peroxynitrites[21]. L'ADN mitochondrial est oxydé par l'AZT, oxydation qui peut être prévenue par des antioxydants (vitamine C et E)[18]. Ces propriétés oxydantes de l'AZT ont été démontrées in vitro par Handlon et al.[22].

En effet, outre son action sur la transcriptase inverse, la forme 5'-triphosphate a également la capacité d'inhiber l'ADN polymérase humaine, qui est employée par les cellules normales lors de la division cellulaire[23],[14],[24]. Cependant, l'AZT a de 100 à 300 fois plus d'affinité pour la transcriptase inverse du VIH, par rapport à l'ADN polymérase humaine, expliquant son activité antivirale sélective[14]. Un type spécifique d'ADN polymérase cellulaire qui réplique l'ADN dans des mitochondries est relativement plus sensible à l'inhibition par l'AZT, ceci explique une certaine toxicité envers certains muscles.[25],[26],[27],[28],[29]

Interactions médicamenteuses

Il a été démontré que l'AZT fonctionne efficacement en synergie avec d'autres agents anti-VIH ; cependant, l'aciclovir et la ribavirine diminuent l'effet antiviral de l'AZT. Les médicaments qui empêchent la glucurono-conjugaison hépatique, tel que l'indométhacine, l'acide acétylsalicylique (aspirine) et le triméthoprim, diminuent le taux d'élimination et augmentent sa toxicité[30].

Controverses

L'AZT a été l'objet de quelques controverses, du fait de son prix, de la manière dont le brevet a été déposé[31] et d'autre part à la suite de la défiance que Peter Duesberg développe dans sa critique de l'hypothèse rétrovirale du Sida.

Le prix

L'AZT fut commercialisé aux États-Unis en mars 1987 au prix de 10 000 dollars par année de traitement [4],[32]. Ce prix cristallisa la colère des patients et la formation du mouvement militant Act Up[33] qui organisa sa première manifestation[4] devant la bourse de New York sur Wall Street.

Lorsqu'en 1989 l'essai ACTG 019 fut achevé, entraînant une augmentation importante du nombre de patients sous AZT et donc des revenus de Burroughs-Wellcome, des militants d'Act Up menèrent une opération commando à Wall Street interrompant les transactions boursières et attirant l'attention des médias[4],[34]. Le président de Burroughs-Wellcome, T.E. Haigler, fut convoqué à une audition du congrès des États-Unis et sommé de justifier le prix du médicament[32]. Le prix de l'AZT fut réduit peu de temps après. Le coût du traitement diminua aussi à la suite d'une réduction des doses administrées[32]. La question du prix des antirétroviraux a ressurgi périodiquement depuis dans le débat public avec l'avènement des trithérapies et le problème de leur accessibilité dans les pays pauvres.

Le brevet

En 1991, une association américaine (Public Citizen) a intenté un procès réclamant l'invalidation du brevet de l'AZT/Zidovudine. La cour d'appel des États-Unis trancha en 1992 en faveur de Burroughs-Wellcome, le propriétaire du brevet[35],[36]. En 2002, un autre procès fut intenté à propos de ce brevet par la AIDS Healthcare Foundation.

Cependant, le brevet a expiré en 2005, ce qui permet à d'autres compagnies pharmaceutiques de fabriquer des génériques de l'AZT. La FDA américaine a ainsi approuvé quatre formes génériques de l'AZT.

Divers

La zidovudine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[37]

Liens externes
  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Zidovudine

Références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Évaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 2B : Peut-être cancérogènes pour l'homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le )
  3. Horwitz, J. P. ; Chua, J. ; Noel, M. ; J. Org. Chem. 1964, 29, 2076.
  4. Histoire scientifique, commerciale et politique de l'AZT racontée par ses principaux protagonistes dans le film documentaire SIDA, une histoire de l'AZT (2002) de Vincent Detours et Dominique Henry.
  5. (en) W. Ostertag et al. « Induction of Endogenous Virus and of Thymidine Kinase by Bromodeoxyuridine in Cell Cultures Transformed by Friend Virus » PNAS 1974 71:4980-4985.
  6. (en) Mary Ellen Avery, « Gertrude Belle Elion: 23 January 1918-21 February 1999 », Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society, Vol. 54,‎ , p. 162-168 (7 pages) (lire en ligne)
  7. 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U) : An Antiviral Agent That Inhibits the Infectivity and Cytopathic Effect of Human T-Lymphotropic Virus Type III/Lymphadenopathy-Associated Virus in vitro ; Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo, Dani Bolognesi, David W. Barry, and Samuel Broder ; PNAS 1985;82;7096-7100.
  8. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial ; Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT ; N Engl J Med. 1987 Jul 23;317(4):185-91.
  9. Essai clinique américain ACTG 019 rendus publiques en 1989 : Volberding PA. Lagakos SW, Koch MA et al. « Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection : a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter » N Engl J Med. 1990 ; 322:941-9.
  10. (en) Concorde Coordinating Committee. « Concorde : MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection » Lancet 1994 ; 343:871-81.
  11. (en) De Clercq E, « HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. », Biochem Pharmacol, vol. 47, no 2,‎ , p. 155-69
  12. (en) Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S, « AIDS therapies. », Sci Am, vol. 259, no 4,‎ , p. 110-9
  13. (en) Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S, « Molecular targets for AIDS therapy. », Science, vol. 249, no 4976,‎ , p. 1533-44
  14. (en) Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S, « 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U) : an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. », Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 82, no 20,‎ , p. 7096-100 (lire en ligne)
  15. (en) Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D, « Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. », Lancet, vol. 1, no 8481,‎ , p. 575-80
  16. Cette vidéo montre une modélisation 3D illustrant le mode d'action de l'AZT
  17. RXLIST Pharmacocinétique de l'AZT
  18. AZT Treatment Induces Molecular and Ultrastructural Oxidative Damage to Muscle Mitochondria José García de la Asunción, Maria L. del Olmo, Juan Sastre, Arantxa Millán, Antonio Pellín, Federico V. Pallardó and José Viña ; J. Clin. Invest. Volume 102, Number 1, July 1998, 4–9
  19. Azidothymidine causes functional and structural destruction of mitochondria, glutathione deficiency and HIV-1 promoter sensitization ; Tokio Yamaguchi, Iyoko Katoh and Shun-ichi Kurata ; Eur. J. Biochem. 269, 2782-2788 (2002)
  20. Azidothymidine promotes free radical generation by activated macrophages and hydrogen peroxide-iron-mediated oxidation in a cell-free system.
  21. Role of reactive oxygen species and poly-ADP-ribose polymerase in the development of AZT-induced cardiomyopathy in rat.
  22. Thiol reduction of 3'-azidothymidine to 3'-aminothymidine : kinetics and biomedical implications.
  23. (en) Furman P, Fyfe J, St Clair M, Weinhold K, Rideout J, Freeman G, Lehrman S, Bolognesi D, Broder S, Mitsuya H, « Phosphorylation of 3'-azido-3'-deoxythymidine and selective interaction of the 5'-triphosphate with human immunodeficiency virus reverse transcriptase. », Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 83, no 21,‎ , p. 8333-7
  24. (en) M. Plessinger et R. Miller, « Effects of zidovudine (AZT) and dideoxyinosine (ddI) on human trophoblast cells », Reprod Toxicol, vol. 13, no 6,‎ , p. 537-546
  25. (en) Collins M, Sondel N, Cesar D, Hellerstein M, « Effect of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial DNA synthesis in rats and humans. », J Acquir Immune Defic Syndr, vol. 37, no 1,‎ , p. 1132-9
  26. (en) Parker W, White E, Shaddix S, Ross L, Buckheit R, Germany J, Secrist J, Vince R, Shannon W, « Mechanism of inhibition of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase and human DNA polymerases alpha, beta, and gamma by the 5'-triphosphates of carbovir, 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2',3'-dideoxyguanosine and 3'-deoxythymidine. A novel RNA template for the evaluation of antiretroviral drugs. », J Biol Chem, vol. 266, no 3,‎ , p. 1754-62
  27. (en) H. P. Rang, M. M. Dale et J. M. Ritter, Pharmacology, Pearson Professional Ltd, , 3e éd.
  28. (en) Balzarini J, Naesens L, Aquaro S, Knispel T, Perno C, De Clercq E, Meier C, « Intracellular metabolism of CycloSaligenyl 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine monophosphate, a prodrug of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (zidovudine). », Mol Pharmacol, vol. 56, no 6,‎ , p. 1354-61 (lire en ligne)
  29. (en) Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S, « Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. », N Engl J Med, vol. 321, no 11,‎ , p. 726-38
  30. Zidovudine sur medecinenet.com
  31. The Best Democracy Money Can Buy par Greg Palast (2002)
  32. Peter Arno, Against the Odds : The Story of AIDS Drug Development, Politics And Profits, 1992, HARPERCOLLINS. (ISBN 0060183098).
  33. Fondé à New York en 1987 par Larry Kramer, Act Up a ensuite essaimé dans différentes métropoles occidentales (voir par exemple Act Up-Paris).
  34. YouTube (extrait du documentaire SIDA, une histoire de l'AZT (2002)).
  35. People with Aids Health Group v. Burroughs Wellcome Co., 1992 U.S. Dist. LEXIS 578
  36. US Court of Appeals fot the Federal Circuit, « Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories, 40 F.3d 1223 (Fed. Cir. 1994) », University of Houston -- Health Law and Policy Institute (consulté le )
  37. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
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