Granzyme

Les granzymes sont une famille de protéines, des sérines protéases. Les granzymes sont un des moyens d'action des cellules immunitaires cytotoxiques (lymphocytes T et lymphocytes NK) pour lyser leur cible. Ils induisent la mise en apoptose de la cible. Les granzymes peuvent notamment agir sur les cellules cancéreuses, infectées par des virus ou les bactéries[1]. Dans les cellules NK et les lymphocytes T, le granzyme est stocké dans un granule cytotoxique avec de la perforine. La perforine permet aux granzymes d'entrer dans les cibles via un passage par les endosomes puis le cytosol, où l'enzyme va dégrader les protéines. Ces granules sont libérés au niveau de synapses immunologiques formées avec la cellule cible. Les granzymes appartiennent à la famille des sérines estérases[2]. Ils sont proches des autres protéases à sérine du système immunitaire, telles que l'élastase des neutrophiles ou la cathepsine G[3].

Le granzyme B active l'apoptose en activant les caspases (notamment la caspase 3), qui clive de nombreux substrats, dont la DNase activée par les caspases (CAD) qui permet la mort cellulaire. Le granzyme B, clive également la protéine Bid, ce qui permet le recrutement de Bax et Bak et un changement de la perméabilité membranaire de la mitochondrie. Cela permet une libération de cytochrome c (qui est nécessaire à l'activation de la caspase 9 par l'apoptosome), de Smac/Diablo et Omi/HtrA2 (qui inhibe les protéines inhibant l'apoptose (IAPs)), parmi d'autres. Le granzyme B clive également de nombreuses protéines sans activité caspase permettant l'apoptose. Les autres granzymes activent la mort cellulaire par des mécanismes dépendant ou non des caspases[1].

En plus de tuer les cellules cibles, les granzymes peuvent cibler et tuer des pathogènes. Les granzymes A et B induisent des dommages oxydatifs létaux chez les bactéries en clivant des composés de la chaîne de transport d'électrons[4]. Le granzyme B clive des protéines virales, ce qui bloque l'activation virale et le cycle des virus[5]. Les granzymes peuvent se lier directement aux acides nucléiques (ADN et ARN), ce qui facilite le clivage de protéines liant les acides nucléiques[3].

Plus récemment, il a pu être montré que les granzymes étaient exprimés par d'autres cellules du système immunitaire comme les cellules dendritiques, les lymphocytes B ou les mastocytes. En outre, les granzymes pourraient également être exprimés dans des cellules n'appartenant pas au système immunitaire comme des kératinocytes, des pneumocytes ou des chondrocytes[6]. Comme parmi ces cellules, de très nombreux types cellulaires n’expriment pas la perforine ou ne forment pas de synapses immunologiques, le granzyme B est donc supposé être libéré de manière extracellulaire. Le granzyme B extracellulaire peut s'accumuler dans le liquide extracellulaire dans certaines maladies associées à une inflammation dérégulée ou chronique. Cela peut alors conduire à la dégradation des protéines de la matrice extracellulaire et peut altérer la cicatrisation et le remodelage des tissus[7]. Le granzyme B extracellulaire peut être impliqué dans le développement de certaines maladies comme l'athérosclérose[8], l'anévrisme[9], les fuites vasculaires[10] ou le vieillissement de la peau[11].

Historique

En 1986, Jürg Tschopp et son équipe publièrent un article sur leur découverte des granzymes. Dans cet article, ils discutent de leurs méthodes de purification, caractérisation et découverte d'une variété de granzymes au sein des granules cytolytiques de lymphocytes T cytotoxiques et de cellules NK. Ils identifièrent 8 granzymes différents et purent déterminer une partie de la séquence en acides aminés de chaqu'une des huit protéines. Les molécules furent nommées Grs de manière non officielle pendant 5 ans, jusqu'à ce que l'équipe choisisse le nom de "granzyme" qui fut largement accepté par la communauté scientifique[12].

La sécrétion de granzymes peut être détectée et mesurée par les méthodes de Western Blot ou d'ELISA. Les cellules sécrétant des granzymes peuvent être identifiées par cytométrie en flux ou ELISPOT. Ces méthodes permettent également une quantification de la sécrétion de granzymes.

Notes

Une autre enzyme proche, la granulysine, a également été décrite.

Références
  1. (en) Bots, M. et Medema, J. P., « Granzymes at a glance », Journal of Cell Science,‎ , p. 5011-5014 (PMID 17158907, DOI 10.1242/jcs.03239)
  2. (en) Peters, P. J., Borst, J., Oorschot, V., Fukuda, M., Krähenbühl, O., Tschopp, J., Slot, J. W. et Geuze H. J., « Cytotoxic T lymphocyte granules are secretory lysosomes, containing both perforin and granzymes », The Journal of Experimental Medicine,‎ , p. 1099-1109 (PMID 2022921, PMCID 2118839, DOI 10.1084/jem.173.5.1099)
  3. (en) Thomas, M. P., Whangbo, J., McCrossan, G., Deutsch, A., Martinod, K., Walch, M. et Lieberman, J., « Leukocyte protease binding to nucleic acids promotes nuclear localization and cleavage of nucleic acid binding proteins », Journal of Immunology,‎ , p. 5390-5397 (PMID 24771851, PMCID 4041364, DOI 10.4049/jimmunol.1303296)
  4. (en) Walch, M., Dotiwala, F., Mulik, S., Thiery, J., Kirchhausen, T., Clayberger, C., Krensky, A. M., Martinvalet, D. et Lieberman, J., « Cytotoxic cells kill intracellular bacteria through granulysin-mediated delivery of granzymes », Cell,‎ , p. 1309-1323 (PMID 24906149, PMCID 4090916, DOI 10.1016/j.cell.2014.03.062)
  5. (en) Marcet-Palacios, M., Duggan, B. L., Shostak, I., Barry, M., Geskes, T., Wilkins, J. A., Yanagiya, A., Sonenberg, N. et Bleackley, R. C., « Granzyme B inhibits vaccinia virus production through proteolytic cleavage of eukaryotic initiation factor 4 gamma 3 », PLoS Pathogens,‎ (PMID 22194691, PMCID 3240606, DOI 10.1371/journal.ppat.1002447)
  6. (en) Hendel, A., Hierbet, P. R., Boivin, W. A., Williams, S. J. et Granville, D. J., « Granzymes in age-related cardiovascular and pulmonary diseases », Cell Death and Differentiation,‎ , p. 596-606 (PMID 20139894, DOI 10.1038/cdd.2010.5)
  7. (en) Hierbert, P. R. et Granville, D. J., « Granzyme B in injury, inflammation and repair », Trends in Molecular Medicine,‎ , p. 732-741 (PMID 23099058, DOI 10.1016/j.molmed.2012.09.009)
  8. (en) Hierbet, P. R., Boivin, W. A., Zhao, H., McManus, B. M. et Granville, D. J., « Perforin and granzyme B have separate and distinct roles during atherosclerotic plaque development in apolipoprotein E knockout mice », PLOS ONE,‎ (PMID 24205352, PMCID 3811993, DOI 10.1371/journal.pone.0078939)
  9. (en) Chamberlain, C. M., Ang, L. S., Boivin, W. A. et al., « Perforin-independant extracellular granzyme B activity contributes to abdominal aortic aneurysm », The American Journal of Pathology,‎ , p. 1038-1049 (PMID 20035050, PMCID 2808106, DOI 10.2353/ajpath.2010.090700)
  10. (en) Hendel, A., Hsu, I. et Granville, D. J., « Granzyme B releases vascular endothelial growth factor from extracellular matrix and induces vascular permeability », Laboratory Investigation,‎ , p. 716-725 (PMID 24791744, PMCID 4074428, DOI 10.1038/labinvest.2014.62)
  11. (en) Hiebert, P. R., Boivin, W. A., Abraham, T., Pazooki, S., Zhao, H. et Granville, D. J., « Granzyme B contributes to extracellular matrix remodeling and skin aging in apolipoprotein E knockout mice », Experimental Gerontology,‎ , p. 489-499 (PMID 21316440, DOI 10.1016/j.exger.2011.02.004)
  12. (en) Ewen, C. L., Kane, K. P. et Bleackley, R. C., « A quarter century of granzymes », Cell Death and Differentiation,‎ , p. 28-35 (PMID 22052191, PMCID 3252830, DOI 10.1038/cdd.2011.153)
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