Médecine régénérative

La médecine régénérative, encore appelée médecine régénératrice, est « un domaine interdisciplinaire de recherche et d'applications cliniques axée sur la réparation, le remplacement ou la régénération de cellules, de tissus ou d'organes pour restaurer une fonction altérée » du corps humain[1]. La médecine régénérative s’applique à de nombreux domaines pathologiques comme les maladies dégénératives, les traumatismes ou les malformations congénitales[2], notamment par l'utilisation de cellules souches, d’ingénierie tissulaire, de génie génétique, de médicaments de thérapie innovante et de molécules solubles.

Histoire

En 1869, la première greffe de peau est réalisée à Genève par le chirurgien Jacques-Louis Reverdin pour le traitement d’une plaie ouverte du bras[3]. Cet essai fut une réussite, il peut être considéré comme la première tentative majeure de restaurer la structure et la fonction d’un organe.

Par la suite, la médecine régénérative connut de nombreux progrès, notamment à travers les avancées scientifiques récentes sur les cellules souches.

En 1900, Carl Landsteiner identifie les différents groupes sanguins humain. La première transfusion intraveineuse de sang total découle de cette recherche, et peut être vue comme la première thérapie cellulaire dans l'histoire de la médecine moderne. Ce fût une transfusion provenant d'un donneur pour un receveur. La Première Guerre mondiale permet la consolidation de cette pratique, face au nombre important de blessés souffrant d’hémorragie aiguë, la transfusion étant un traitement efficace pour restaurer le volume sanguin[4].

En 1960, Ernest McCulloch et James Till découvrent les cellules souches hématopoïétiques. Puis en 1981, ce sont les cellules souches embryonnaires qui sont isolées pour la première fois et cultivées à partir de blastocystes de souris par les biologistes britanniques Martin Evans et Matthew Kaufman[5]. Ces avancées ont permis de disposer de nouvelles méthodes de transplantation ou de différents types cellulaires pour tester de nouveaux traitements.

Le terme de médecine régénérative a été introduit dans la culture populaire en 1999 par William A. Haseltine. Il décrit cette nouvelle classe de thérapies comme « une approche de la thérapie qui emploie des gènes, des protéines et des cellules pour repousser, restaurer ou remplacer mécaniquement les tissus qui ont été blessés par un traumatisme, endommagés par la maladie ou usés par le temps » et « offre la perspective de guérir des maladies qui ne peuvent pas être traitées efficacement aujourd'hui, y compris celles liées au vieillissement »[6].

Stratégies

La médecine régénérative est une spécialité multidisciplinaire qui englobe différents domaines de développement technologique dont la thérapie génique, cellulaire et tissulaire. Elle peut être caractérisée comme « des procédures médicales dans lesquelles les cellules ou les gènes représentent le médicament » à visée de régénération d’un organe[4], voire de rajeunissement d’un organe ou de l’individu (voir projet SENS). Plusieurs stratégies sont utilisables seules ou en combinaison : la thérapie cellulaire, la thérapie tissulaire et la thérapie génique. À noter que l’utilisation de cellules génétiquement modifiées pour l’immunothérapie n’est pas considérée comme relevant de la médecine régénérative.

Thérapie cellulaire

Les cellules souches sont privilégiées en thérapie cellulaire dans le cadre de la médecine régénérative car elles ont la capacité de régénérer des tissus, voire un organe. Ces cellules peuvent être prélevées chez un patient puis réinjectées chez ce même patient dans un second temps (greffe autologue), ou bien elles peuvent provenir d’un donneur et être transplantées chez un receveur (greffe allogénique). Dans un cadre expérimental, les cellules peuvent parfois être prélevées chez un animal (le plus souvent le porc) pour être greffées chez l’Homme (greffe xénogénique). Une correspondance immunologique entre le donneur de cellules souches et le receveur et un traitement immunosuppresseur chez le patient est le plus souvent nécessaire pour les allogreffes et les xénogreffes.

Cellules souches hématopoïétiques

Chez l’adulte, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) se situent en majorité dans la moelle osseuse, mais peuvent aussi se retrouver dans le sang périphérique, le sang du cordon ombilical et les tissus fœtaux[7]. L’extraction des CSH peut être réalisée grâce à l’utilisation de certaines chimiokines, dont CXCL12 qui permet le transit de la CSH de sa niche vers la circulation sanguine. Les CSH sont ensuite identifiées à l’aide de la cytométrie de flux à partir de marqueurs présents à leur surface, par exemple la molécule CD34[8].

Cellules souches embryonnaires

Les cellules souches embryonnaires sont des cellules pluripotentes dérivées de la masse cellulaire interne du blastocyste. Les cellules pluripotentes sont des cellules souches qui peuvent se différencier en n'importe quel type cellulaire dans le corps, mais elles ne peuvent pas se différencier en tissu extra-embryonnaire. Les thérapies par cellules souches embryonnaires ont été proposées pour la médecine régénérative notamment grâce à leur capacité à renouveler des tissus après une blessure ou une maladie.

Cellules pluripotentes induites

Les cellules souches pluripotentes induites (également appelées cellules iPS) sont générées directement à partir d'une cellule somatique, par exemple les globules blancs présent dans une simple prise de sang. C’est Shinya Yamanaka qui démontre en 2006 que l’expression transitoire de 4 gènes Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4 permet la reprogrammation d’une cellule somatique en cellule pluripotente dans un milieu de culture adapté aux cellules souches embryonnaires. L’utilisation de ces cellules permet de contourner les difficultés éthiques concernant l'utilisation d'embryons humains, ainsi que le problème du rejet des tissus après transplantation dans le cas où l’on utiliserait des iPS obtenues à partir du patient lui-même (situation de greffe autologue)[9].

Ingénierie tissulaire

Elle est définie en 1993 par Robert Langer et Joseph Vacanti comme « un domaine interdisciplinaire qui applique les principes de l'ingénierie et des sciences de la vie au développement de substituts biologiques qui restaurent, maintiennent ou améliorent la fonction des tissus »[10].

Si les cellules sont une composante majeure de l’ingénierie tissulaire, l’association à une « matrice » est essentiel. En effet, cet assemblage permet d’induire les interactions cellulaires indispensables à la formation de nouveaux tissus fonctionnels. Ces matrices élaborées imitent la matrice extracellulaire du tissu que l’on veut régénérer. Ils ont en général comme objectifs de permettre la fixation et la migration des cellules, délivrer et retenir les facteurs biochimiques, permettre la diffusion des nutriments cellulaires vitaux, exercer certaines contraintes mécaniques. Les matériaux employés pour ces matrices peuvent être naturels ou synthétiques et peuvent être biodégradables comme les hydrogels, ou non biodégradables comme le silicone. La notion de biocompatibilité est essentielle afin de diminuer au minimum les effets indésirables.

Thérapie génique

L'Agence européenne des médicaments (EMA) définit le médicament de thérapie génique comme un médicament biologique qui remplit les deux caractéristiques suivantes : « (a) il contient une substance active qui contient ou consiste en un acide nucléique recombinant utilisé ou administré à des êtres humains en vue de réguler, réparer, remplacer, ajouter ou supprimer une séquence génétique ; (b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique se rapporte directement à la séquence d'acide nucléique recombinante qu'il contient, ou au produit d'expression génétique de cette séquence ».

On distingue au sein de la thérapie génique deux catégories : la thérapie génique germinale où le gène modifié sera transmis à la prochaine génération, et la thérapie génique somatique où le matériel génétique inséré dans la cellule cible n'est pas transmis à la génération suivante. La législation actuelle n'autorise la thérapie génique que sur les cellules somatiques[11].

La modification de l’ADN dans les cellules peut être réalisée par plusieurs méthodes. On peut les catégoriser à partir des méthodes virales avec des virus recombinants (parfois appelés nanoparticules biologiques ou vecteurs viraux) et les méthodes non virales. Pour ces dernières, la molécule d’ADN à incorporer à la cellule est combinée à des molécules chimiques pour faciliter la traversée de la membrane lipidique. Ces vecteurs, pouvant être produits par des bactéries (permettant une production à grande échelle), sont des particules inertes qui ont comme avantages une faible immunogénicité de l'hôte. Cependant, leur efficacité est inférieure en comparaison à celle des virus pour transférer une information génétique dans une grande population de cellules, ce qui rend difficile leur utilisation dans certains cas (modification d'une grande partie des cellules d'une tumeur par exemple).

Le cancer est actuellement la maladie la plus courante traitée par thérapie génique, suivi des maladies monogénétiques et cardiovasculaires[11].

Exemple d’applications

Système hématopoïétique : greffe de cellules souches hématopoïétiques

Les cellules hématopoïétiques sont des cellules multipotentes indispensables à l’hématopoïèse. Elles peuvent donner naissance à l’intégralité des cellules sanguines. Ces cellules sont aujourd’hui le traitement de nombreuses pathologies, malignes ou non. On peut donner comme exemple (liste non exhaustive) :

La greffe de CSH peut être autologue, lorsque l’extraction des CSH du patient se fait par aphérèse puis qu’elles sont stockées dans un congélateur. Le patient est par la suite traité par chimiothérapie et/ou, selon le protocole, par radiothérapie, afin d’éradiquer les cellules sanguines malignes. Les CSH autologues sont ensuite transfusées dans sa circulation sanguine. Elles reprennent la production de cellules sanguines du patient.

La greffe de CSH peut être aussi allogénique. Ce type de greffe peut être réalisé à partir d'un donneur sain apparenté ou non apparenté. Le donneur et le receveur doivent présenter une compatibilité avec le système HLA (human leucocyte antigen). Il est possible qu’un receveur ne trouve pas de donneur compatible. Dans ce cas, des unités de sang de cordon ombilical en banque ou un membre de la famille partiellement compatible peuvent être utilisés[12].

Système immunitaire : déficit immunitaire congénitaux

La thérapie génique est un succès dans le traitement des déficits immunitaires congénitaux, notamment dans le déficit en adénosine désaminase, le déficit immunitaire combiné sévère et le syndrome de Wiskott-Aldrich. La stratégie thérapeutique est basée sur la transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues CD34-positives et génétiquement corrigées, cela permet la restauration des fonctions normales des cellules immunitaires[13]. La même stratégie a ensuite été appliquée plus récemment à l'adrénoleucodystrophie liée à l'X génétiquement corrigées ex vivo avec un vecteur lentiviral codant l'ABCD1 de type sauvage[14].

Système musculosquelettique : Transplantation de myoblastes

La médecine régénérative rencontre des difficultés dans certaines pathologies musculaires. Par exemple, au début des années 1990, la transplantation de myoblastes dans la dystrophie musculaire de Duchenne s'est avérée peu efficace. Cela était dû à une très mauvaise prise de la greffe, la plupart des cellules mourant immédiatement après la transplantation. Quant aux cellules survivantes, elles étaient incapables de migrer du site d'injection vers la fibre musculaire[4].

Système nerveux central : La maladie de parkinson

La thérapie cellulaire suscite de nombreux espoirs pour la maladie de Parkinson. Cette pathologie est l'une des maladies neurodégénératives les plus courantes, avec des traitements actuels qui sont uniquement symptomatiques et ne stoppent pas l'évolution progressive de la maladie. Plusieurs études cliniques ont démontré que la transplantation de cellules fœtales pourrait être une approche thérapeutique viable pour cette pathologie. Cependant, l'utilisation de cellules fœtales humaines comme schéma thérapeutique se heurte à des problèmes éthiques, incitant les scientifiques à explorer des sources cellulaires alternatives. Actuellement, la recherche se poursuit avec les cellules souches pluripotentes induites[15].

Difficultés

Pendant plusieurs décennies, la production des cellules à greffer a été vue comme l’obstacle majeur à la médecine régénérative, avec l’exception notable de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, un succès depuis les années 60. La découverte des cellules souches embryonnaires a ainsi été considérée comme une avancée essentielle, tout en posant le problème d’être une source allogénique de cellules, ce qui nécessite la constitution de banques de cellules[16] et/ou l’usage de médicaments immunosuppresseurs pour éviter le rejet des cellules injectées. Le clonage thérapeutique, dont l’objectif est de produire des cellules souches embryonnaires issues du patient, a pu être proposé comme source potentielle de cellules pour la médecine régénérative[17], malgré les difficultés inhérentes à cette technologie. La découverte des iPS a solutionné la problématique de la source des cellules pour la plupart sinon tous les types cellulaires, d’origine allogénique ou autologue[18].

Mais d’autres obstacles sont apparus. Notamment le coût élevé pour générer un produit cellulaire, et tout particulièrement des lignées iPSC[19]. Ce coût est encore plus élevé si la thérapie cellulaire nécessite une source cellulaire autologue [20]. Mais l’obstacle le plus important reste la méthode d’administration. En effet, pour régénérer un tissu, il faut que les cellules ou le tissu médicament que l’on administre intègre le site pathologique, y survive, et contribue à la fonction de l’organe pour que la réparation soit efficace. Pour les tissus solides, répondre à ces exigences est une problématique difficile, et qui est différente selon les tissus : les solutions seront certainement spécifiques à chaque organe, voire à chaque maladie. Par exemple, pour soigner les maladies de l’épithélium pigmenté de la rétine, la transplantation d’un feuillet d’épithélium pigmenté de la rétine pourrait être plus efficace[21] que l’injection d’une suspension cellulaire, par définition ni structurée en tissu ni polarisée[22]. Ces résultats nécessitent cependant d’autres essais cliniques avant d’être validés.

Réglementations

Embryons et cellules souches embryonnaires

Depuis la loi du 6 août 2013, la recherche sur les embryons et les cellules souches embryonnaires est soumise à autorisation de l’Agence de la biomédecine (article L2151-5 du Code de la Santé publique). En particulier, la loi prévoit qu’« une recherche ne peut être menée qu’à partir d’embryons conçus in vitro dans le cadre d’une assistance médicale à la procréation qui ne font plus l’objet d’un projet parental et qui sont proposés à la recherche ».

Cellules pluripotentes induites

Tant face à l’intérêt que face aux difficultés éthiques que soulèvent les cellules pluripotentes induites, le législateur a souhaité réagir[23]. Le projet de loi bioéthique adopté le 29 juin 2021 entend innover en intégrant pour la première fois la notion de cellules pluripotentes dans le Code de la Santé publique. Certaines recherches devront être soumis à déclaration à l’Agence de la Biomédecine si ces projets ont pour objet la différentiation de ces cellules en gamètes, l’obtention de modèles de développement embryonnaire in vitro ou l’insertion de ces cellules dans un embryon animal dans le but de son transfert chez la femelle[24].

Les médicaments de thérapie innovante

Un médicament de thérapie innovante (MTI) ou Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) est un médicament basé sur des cellules, des tissus ou des gènes, offrant des possibilités de traitement innovantes. Il existe 4 catégories de MTI : (1) Les médicaments de "thérapie génique", (2) Les médicaments de "thérapie cellulaire somatique", (3) Les médicaments "issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire" et (4) Les médicaments "combinés de thérapie innovante"[25]. C’est une catégorie de médicament définie par la réglementation européenne[26]. Les MTI sont soumis à la réglementation des Bonnes pratiques de fabrication alors que les produits de thérapie cellulaire et tissulaire sont soumis aux Bonnes pratiques de thérapie cellulaire et tissulaire.

Notes et références
  1. Abdallah S. Daar et Heather L. Greenwood, « A proposed definition of regenerative medicine », Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, vol. 1, no 3,‎ , p. 179–184 (ISSN 1932-6254, PMID 18038409, DOI 10.1002/term.20, lire en ligne, consulté le )
  2. Heather L. Greenwood, Peter A. Singer, Gregory P. Downey et Douglas K. Martin, « Regenerative medicine and the developing world », PLoS medicine, vol. 3, no 9,‎ , e381 (ISSN 1549-1676, PMID 16968130, PMCID 1564180, DOI 10.1371/journal.pmed.0030381, lire en ligne, consulté le )
  3. V. Jay, « This month in history: Jacques Louis Reverdin », Journal of the Royal Society of Medicine, vol. 92, no 10,‎ , p. 548 (ISSN 0141-0768, PMID 20895092, PMCID 1297420, DOI 10.1177/014107689909201036, lire en ligne, consulté le )
  4. Giulio Cossu, Martin Birchall, Tracey Brown et Paolo De Coppi, « Lancet Commission: Stem cells and regenerative medicine », Lancet (London, England), vol. 391, no 10123,‎ , p. 883–910 (ISSN 1474-547X, PMID 28987452, DOI 10.1016/S0140-6736(17)31366-1, lire en ligne, consulté le )
  5. (en-US) « Stem cells: a brief history and outlook », sur Science in the News, (consulté le )
  6. William A. Haseltine, « The Emergence of Regenerative Medicine: A New Field and a New Society », e-biomed: The Journal of Regenerative Medicine, vol. 2, no 4,‎ , p. 17–23 (ISSN 1524-8909, DOI 10.1089/152489001753309652, lire en ligne, consulté le )
  7. C Chabannon et P Mannoni, « Les cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique chez l'homme », médecine/sciences, vol. 11, no 1,‎ , p. 17 (ISSN 1958-5381 et 0767-0974, DOI 10.4267/10608/2156, lire en ligne, consulté le )
  8. T. Lapidot, « Mechanism of human stem cell migration and repopulation of NOD/SCID and B2mnull NOD/SCID mice. The role of SDF-1/CXCR4 interactions », Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 938,‎ , p. 83–95 (ISSN 0077-8923, PMID 11458529, DOI 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03577.x, lire en ligne, consulté le )
  9. Kazutoshi Takahashi et Shinya Yamanaka, « Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors », Cell, vol. 126, no 4,‎ , p. 663–676 (ISSN 0092-8674, PMID 16904174, DOI 10.1016/j.cell.2006.07.024, lire en ligne, consulté le )
  10. Robert Langer et Joseph Vacanti, « Advances in tissue engineering », Journal of Pediatric Surgery, vol. 51, no 1,‎ , p. 8–12 (ISSN 1531-5037, PMID 26711689, PMCID 4733916, DOI 10.1016/j.jpedsurg.2015.10.022, lire en ligne, consulté le )
  11. Thomas Wirth, Nigel Parker et Seppo Ylä-Herttuala, « History of gene therapy », Gene, vol. 525, no 2,‎ , p. 162–169 (ISSN 1879-0038, PMID 23618815, DOI 10.1016/j.gene.2013.03.137, lire en ligne, consulté le )
  12. A. Bazinet et G. Popradi, « A general practitioner's guide to hematopoietic stem-cell transplantation », Current Oncology (Toronto, Ont.), vol. 26, no 3,‎ , p. 187–191 (ISSN 1718-7729, PMID 31285665, PMCID 6588058, DOI 10.3747/co.26.5033, lire en ligne, consulté le )
  13. Alessandro Aiuti, Immacolata Brigida, Francesca Ferrua et Barbara Cappelli, « Hematopoietic stem cell gene therapy for adenosine deaminase deficient-SCID », Immunologic Research, vol. 44, nos 1-3,‎ , p. 150–159 (ISSN 0257-277X, PMID 19224139, DOI 10.1007/s12026-009-8107-8, lire en ligne, consulté le )
  14. Nathalie Cartier, Salima Hacein-Bey-Abina, Cynthia C. Bartholomae et Gabor Veres, « Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy », Science (New York, N.Y.), vol. 326, no 5954,‎ , p. 818–823 (ISSN 1095-9203, PMID 19892975, DOI 10.1126/science.1171242, lire en ligne, consulté le )
  15. Jeffrey S. Schweitzer, Bin Song, Todd M. Herrington et Tae-Yoon Park, « Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease », The New England Journal of Medicine, vol. 382, no 20,‎ , p. 1926–1932 (ISSN 1533-4406, PMID 32402162, PMCID 7288982, DOI 10.1056/NEJMoa1915872, lire en ligne, consulté le )
  16. Pierre-Antoine Gourraud, Leena Gilson, Mathilde Girard et Marc Peschanski, « The role of human leukocyte antigen matching in the development of multiethnic "haplobank" of induced pluripotent stem cell lines », Stem Cells (Dayton, Ohio), vol. 30, no 2,‎ , p. 180–186 (ISSN 1549-4918, PMID 22045598, DOI 10.1002/stem.772, lire en ligne, consulté le )
  17. J. B. Gurdon et J. A. Byrne, « The first half-century of nuclear transplantation », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no 14,‎ , p. 8048–8052 (ISSN 0027-8424, PMID 12821779, PMCID PMC166179, DOI 10.1073/pnas.1337135100, lire en ligne, consulté le )
  18. Caroline Sansac, Said Assou, Julien Bouckenheimer et Jean-Marc Lemaître, « [Induced pluripotent stem cells: a new paradigm to study human tissues] », Biologie Aujourd'hui, vol. 210, no 1,‎ , p. 1–8 (ISSN 2105-0686, PMID 27286575, DOI 10.1051/jbio/2016013, lire en ligne, consulté le )
  19. María Del Carmen Ortuño-Costela, Victoria Cerrada, Marta García-López et M. Esther Gallardo, « The Challenge of Bringing iPSCs to the Patient », International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, no 24,‎ (ISSN 1422-0067, PMID 31847153, PMCID 6940848, DOI 10.3390/ijms20246305, lire en ligne, consulté le )
  20. Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee et Jin Hyuk Jung, « Pluripotent stem cell-based therapy for Parkinson's disease: Current status and future prospects », Progress in Neurobiology, vol. 168,‎ , p. 1–20 (ISSN 1873-5118, PMID 29653250, PMCID 6077089, DOI 10.1016/j.pneurobio.2018.04.005, lire en ligne, consulté le )
  21. Lyndon da Cruz, Kate Fynes, Odysseas Georgiadis et Julie Kerby, « Phase 1 clinical study of an embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium patch in age-related macular degeneration », Nature Biotechnology, vol. 36, no 4,‎ , p. 328–337 (ISSN 1546-1696, PMID 29553577, DOI 10.1038/nbt.4114, lire en ligne, consulté le )
  22. Steven D. Schwartz, Carl D. Regillo, Byron L. Lam et Dean Eliott, « Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies », Lancet (London, England), vol. 385, no 9967,‎ , p. 509–516 (ISSN 1474-547X, PMID 25458728, DOI 10.1016/S0140-6736(14)61376-3, lire en ligne, consulté le )
  23. Mesnil, Marie, « Les recherches sur l’embryon, les cellules souches embryonnaires et les cellules pluripotentes induites : un encadrement en plein évolution », sur cairn info, (consulté le )
  24. Assemblée nationale, « ÉLARGIR L’ACCÈS AUX TECHNOLOGIES DISPONIBLES SANS S’AFFRANCHIR DE NOS PRINCIPES ÉTHIQUES », sur www.assemblee-nationale.fr, (consulté le )
  25. « Les médicaments de thérapie innovante (MTI, ATMP) - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur dev4-afssaps-marche2017.integra.fr (consulté le )
  26. (en) EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION, « advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 », Official Journal of the European Union,‎ (lire en ligne)


Voir aussi

Bibliographie
  • National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2019) Exploring Sources of Variability Related to the Clinical Translation of Regenerative Engineering Products: Proceedings of a Workshop. Washington, DC: The National Academies Press. 130 p., SBN: 978-0-309-48909-6 | DOI: https://doi.org/10.17226/25371 | https://doi.org/10.17226/25371.

Articles connexes
  • Portail de la médecine
Cet article est issu de Wikipedia. Le texte est sous licence Creative Commons - Attribution - Partage dans les Mêmes. Des conditions supplémentaires peuvent s'appliquer aux fichiers multimédias.