Macrolide

Les macrolides sont des molécules à propriétés antibiotiques bactériostatiques, qui ont des macrocycles de lactone souvent associés à des sucres neutres ou aminés. Elles constituent une famille d'antibiotiques capables de diffuser dans les tissus, voire à l'intérieur des cellules. Elles font partie des inhibiteurs de la synthèse protéique. Ils sont donc actifs sur les germes intracellulaires. Ils sont utilisés dans le cas des infections pulmonaires atypiques (légionellose, infection à Chlamydia), de certaines infections à streptocoques, staphylocoques méti-S, entérocoques. Cependant leur usage est délicat en raison de nombreux effets secondaires et interactions médicamenteuses.

Les kétolides, macrolides de dernière génération, sont intéressants en raison de l'extension de leur activité au pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (ou PSDP). Leurs effets secondaires et contre-indications sont cependant les mêmes.

Étymologie

Mot dérivé du préfixe macro- et du suffixe -olide qui désigne les lactones.

Membres de ce groupe

Il existe plusieurs types de macrolides avec 14, 15 ou 16 atomes dans leur macrocycle. On les classe parfois en diverses générations :

On emploie également la spiramycine (utilisée pour traiter la toxoplasmose), l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine et la tylocine.

Il existe également une nouvelle classe d'antibiotiques, connus sous le nom de kétolides qui sont structurellement apparentés aux macrolides. Les kétolides, comme la télithromycine, sont utilisées pour combattre les infections de l'appareil respiratoire dues à des bactéries résistantes aux macrolides.

Usages

Les macrolides sont utilisées en cas d'allergie à la pénicilline. Elles sont alors indiquées pour le traitement de l'angine à streptocoques, des infections des voies respiratoires inférieures (bronchites bactériennes, pneumonies M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophiliae et C. psittaci,), de certaines infections uro-génitales (en alternative aux cyclines) comme les infections à C. tracbomatis (traitement à l'azithromycine de courte durée) et U. urealyticum ainsi que dans le traitement de certaines MST;[1]

Mécanisme d'action

Les macrolides (des bactériostatiques) à chaîne 14 ou 16 carbones altèrent la synthèse des protéines bactériennes en se fixant sur les ribosomes (sous-unité 50S) et en bloquant l'activité de translocation (dernière étape de l'élongation lors de la synthèse d'un peptide) par encombrement stérique.

Les macrolides sont éliminés au niveau de la bile.

Antibiorésistance

Résistance intrinsèque

Les bactéries gram négatif sont généralement naturellement résistantes aux macrolides car leur membrane cellulaire externe est imperméable aux molécules hydrophobes telles que les macrolides. Exemples : Escherichia coli, Salmonella typhi.

Résistance acquise

Au moins trois mécanismes de résistance aux macrolides existent, qui sont : la modification de la cible, l'inactivation et l'efflux.

  1. La voie principale de résistance aux macrolides développée par les bactéries passe par la méthylation post-transcriptionnelle de l'ARN ribosomique 23S de la bactérie.
    Cette résistance acquise peut être à médiation plasmidique ou chromosomique, c'est-à-dire par mutation, et se traduit par une résistance croisée aux macrolides, aux lincosamides et aux streptogramines (un phénotype résistant au MLS)[2].
  1. une résistance plus rarement observée, est acquise par production d'enzymes inactivatrices de médicaments (estérases ou kinases), ainsi que la production de protéines d'efflux (mécanisme via lequel les cellules rejettent, grâce à des protéines transmembranaires, à l'extérieur des composés toxiques, et dans le cas présent le médicament) dépendantes de l'ATP [réf. nécessaire].

L'azithromycine a par exemple été très utilisée pour traiter l'angine streptococcique (infection streptococcique du groupe A (GAS) causée par Streptococcus pyogenes) chez les patients allergique ou sensible à la pénicilline[3], mais des souches streptococcique de GAS, sont ou sont devenues résistantes aux macrolides[4]. La céphalosporine est alors une autre option pour ces patients[réf. nécessaire].

Effets secondaires
  • Effets digestifs (sur le système Foie-Bile-Duodénum)
    - Les macrolides ont un « recyclage entérohépatique » ; c'est-à-dire que le médicament est absorbé dans l'intestin et envoyé au foie, pour être ensuite excrété dans le duodénum dans la bile du foie. Cela peut entraîner une accumulation du produit dans le système, provoquant des nausées.
    - Chez les nourrissons, l'utilisation de l'érythromycine a été associée à une sténose du pylore[6],[7].
    -Plusieurs macrolides se sont montrés capables de provoquer une cholestase (la bile ne peut plus s'écouler du foie vers le duodénum)[8].

Une nouvelle étude a trouvé une association entre l'utilisation d'érythromycine pendant la petite enfance et le développement de la sténose pylorique hypertrophique infantile (IHPS) chez les nourrissons[9]. Mais aucune association significative n'a été trouvée entre l'utilisation de macrolides pendant la grossesse ou l'allaitement[9].

Selon une revue Cochrane, les symptômes gastro-intestinaux sont l'effet indésirable le plus souvent rapporté[10].

Interactions

Les macrolides ne doivent pas être pris avec la colchicine, car cela peut synergiquement aggraver la toxicité de la colchicine (la toxicité de la colchicine se manifeste notamment par des troubles gastro-intestinaux, de la fièvre, des myalgies, une pancytopénie et une insuffisance organique[11].

Tableau d'efficacité

Voici un tableau d'efficacité potentiel des macrolides.

Légende:

  • spectre utile
  • non couvert
  • intermédiaire / résistance fréquente
  • CG+ : Cocci gram +
  • BGN : bacilles gram négatif
  • BG+ : Bacilles gram +

Bactéries aérobies

L'information du spectre d'efficacité de l'antibiotique est à titre indicatif (en particulier pour les étudiants en médecine), si vous devez prescrire des antibiotiques, veuillez vous référer aux recommandations officielles.

Bactéries aérobies
Gram + Gram -
Cocci Staphylocoque (coccis en amas) :
  • à coagulase négative
  • aureus

Streptocoque (cocci en chainettes) :

  • pyogenes du groupe A, pneumoniae
  • autres streptocoques : groupe D (bovis) ...

Entérocoques : (diplocoques)

Enterococcus fecalis (ressemblent aux streptocoques)

Nesseria (2 principaux cocci gram -)
  • Meningitidis (méningocoque)
  • gonorrhoeae

Cocco-baciles (germes en pédiatrie):

  • Moraxella
  • Branhamella catarrhalis
Bacilles "Listeria monocytogenes (le seul BG+ à connaître)"

"Corynebacteirum diphteriae"

Bacillus anthracis

Enterobacteries :

Escherichia coli (ETEC, EPEC, EHEC), Klebsiella, Enterobacter, Serratia,

Proteus, Salmonella, Shigella, Yersinia pestis / enterocolitica

Autres BGN :

Campylobacter, Helicobacter pylori et jejuni, Vibrio cholerae, Pasteurella, Haemophilus influenzae

HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella)

Bordetella pertussis, Legionella (intracellulaire facultatives)

morsures griffures : Bartonella henselae, Francisella tularensis (maladie des griffes du chat)

Pseudomonas (à part)

Bactéries anaérobies

L'information du spectre d'efficacité de l'antibiotique est à titre indicatif (en particulier pour les étudiants en médecine), si vous devez prescrire des antibiotiques, veuillez vous référer aux recommandations officielles.

Bactéries anaérobies
Gram + Gram -
Bacilles Clostridium (principaux BG+ anaérobies): tetani, botulinium, perfringens, difficile

Propionibacterium acnes

Actinomyces

Bacteroides fragilis

fusobacterium

morsures griffures : Pasteurella multocida (chien, anaérobie facultative)

Cocci Peptostreptoccus sp.

Autres bactéries

L'information du spectre d'efficacité de l'antibiotique est à titre indicatif (en particulier pour les étudiants en médecine), si vous devez prescrire des antibiotiques, veuillez vous référer aux recommandations officielles.

Autres bactéries
Intracellulaires Spirochètes (bactéries hélicoïdales Gram -) Mycobactéries = BAAR Nocardia
Chlamydia (trachomatis, psitacci, pneumoniae)

mycoplasme (pulmonaire), Ureaplasma urealyticum (uro genital)

Rickettsia

 		Treponema (pallidum)

Borrelia (burgdorferi = Maladie de Lyme)

Leptospira


tuberculosis

leprae

mycobactéries atypiques (avium, xenopi)

Pneumoystis joriveci
Autres bactéries
Germes intracellulaires facultatifs Germes intracellulaires obligatoires
Legionella (BGN aérobie)

Bordetella pertussis : coqueluche (BGN aérobie)

Mycobacterium tuberculosis : tuberculose (mycobactérie)

Salmonella typhi : fièvre typhoïde (BGN aérobie)

Brucella sp. : brucellose (?)

Legionella pneumophila : légionellose (BGN aérobie)

Listeria monocytogenes : listériose (BG+ aérobie)

Francisella tularensis : tularémie (?)

Mycobacterium leprae : lèpre (mycobactérie)

Rickettsia sp: fièvre boutonneuse, typhus

Coxiella burnetii : fièvre Q

Chlamydia trachomatis : trachome, pneumopathies (intracellulaire)

Effets secondaires

Ces antibiotiques sont en règle générale bien tolérés.

Certains sont métabolisées par le cytochrome P450 avec le risque d'interactions médicamenteuses qui en découle, l'azithromycine semblant le plus neutre sur ce point de vue[12].

Jouant sur certains canaux ioniques, ils peuvent perturber la repolarisation de la cellule musculaire cardiaque en allongeant cette dernière, augmentant le risque de torsades de pointe, et de trouble du rythme cardiaque[13]. Plusieurs macrolides sont ainsi soupçonnés d'augmenter légèrement le risque de mort d'origine cardiaque : c'est le cas de l’érythromycine[14], de l'azithromycine[15] et de la clarythromycine[16], la roxithromycine semblant neutre sur ce sujet[16].

Voir aussi

Notes et références
  1. « MACROLIDES », sur infectiologie.org (consulté le )
  2. (en) Jose M. Munita et Cesar A. Arias, « Mechanisms of Antibiotic Resistance », Microbiology Spectrum, vol. 2, no 2,‎ (PMID 27227291, PMCID PMC4888801, DOI 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015, lire en ligne, consulté le )
  3. Yves Le Normand, Henri Drugeon, Sarah Abbas et Brigitte Palestro, « Une modélisation informatique pour une meilleure compréhension de la relation PK/PD : application à l’azithromycine dans le traitement de l’angine aiguë streptococcique et des exacerbations aiguës de la bronchite chronique », Therapies, vol. 59, no 1,‎ , p. 155–162 (DOI 10.2515/therapie:2004030, lire en ligne, consulté le )
  4. Bouvet, A., Aubry-Damon, H., & Péan, Y. (2004). Émergence de la résistance aux macrolides des Streptococcus pyogenes ou streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A. Numéro thématique Résistance aux antibiotiques «Résistance à la résistance», 154
  5. (en) Sivakumar Sathasivam et Bryan Lecky, « Statin Induced Myopathy », British Medical Journal,‎ (PMID 18988647, lire en ligne, consulté le )
  6. (en) A. SanFilippo, « Infantile Hypertrophic Pyloric Stenosis Related to Ingestion of Erythromycine Estolate: A Report of Five Cases », Journal of Pediatric Surgery, vol. 11, no 2,‎ , p. 177-180 (PMID 1263054, lire en ligne, consulté le )
  7. (en) Ma Honein, Lj Paulozzi, Im Himelright et B Lee, « Infantile hypertrophic pyloric stenosis after pertussis prophylaxis with erythromycin: a case review and cohort study », The Lancet, vol. 354, no 9196,‎ , p. 2101–2105 (DOI 10.1016/S0140-6736(99)10073-4, lire en ligne, consulté le )
  8. (en) M.L. Hautekeete, « Hepatotoxicity of Antibiotics », Acta gastro-enterologica Belgica, vol. 58, nos 3-4,‎ , p. 290-296 (PMID 7491842, lire en ligne, consulté le )
  9. (en) Mohammed Abdellatif, Sherief Ghozy, Mohamed Gomaa Kamel et Sameh Samir Elawady, « Association between exposure to macrolides and the development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis », European Journal of Pediatrics, vol. 178, no 3,‎ , p. 301–314 (ISSN 0340-6199 et 1432-1076, DOI 10.1007/s00431-018-3287-7, lire en ligne, consulté le )
  10. Hansen, Malene Plejdrup; Scott, Anna M; McCullough, Amanda; Thorning, Sarah; Aronson, Jeffrey K; Beller, Elaine M; Glasziou, Paul P; Hoffmann, Tammy C; Clark, Justin; Del Mar, Chris B (18 January 2019). "Adverse events in people taking macrolide antibiotics versus placebo for any indication". Cochrane Database of Systematic Reviews. 1: CD011825. doi:10.1002/14651858.CD011825.pub2.
  11. John R. Horn & Philip D. Hansten (2006). "Life Threatening Colchicine Drug Interactions. Drug Interactions: Insights and Observations" (PDF).
  12. Rubinstein E, Comparative safety of the different macrolides, Int J Antimicrob Agents, 2001;18:S71-6
  13. Yap YG, Camm AJ, Drug induced QT prolongation and torsades de pointes, Heart, 2003;89:1363-72
  14. Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM, Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes, N Engl J Med, 2004;351:1089-96
  15. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM, Azithromycin and the risk of cardiovascular death, N Engl J Med, 2012;366:1881-90
  16. Svanström H, Pasternak B, Hviid A, Use of clarithromycin and roxithromycin and risk of cardiac death: cohort study, BMJ, 2014;349:g4930
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