Syndrome de Marfan

Le syndrome de Marfan, ou maladie de Marfan, est une maladie génétique, à transmission autosomique dominante, des tissus conjonctifs. Elle atteint l'ensemble des organes du corps humain, avec des degrés très variables dans ses manifestations cliniques. Les organes les plus touchés sont : l'œil, le squelette et le système cardio-vasculaire.

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Syndrome de Marfan
Référence MIM 154700
Transmission Dominante
Chromosome 15q21
Gène FBN1
Mutation Ponctuelle
Mutation de novo 25 % à 35 % des cas sont sporadiques
Nombre d'allèles pathologiques Plus de 200
Prévalence 1/5 000 à 1/10 000
Pénétrance 100 % si le sujet atteint est âgé d'au moins 16 ans.
Maladie génétiquement liée Syndrome MASS
Syndrome de Shprintzen-Goldberg
Syndrome de Weill-Marchesani
Prolapsus familial de la valve mitrale
Ectopie du cristallin forme familiale
Diagnostic prénatal Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié
Syndrome de Marfan
Coupe histologique révélant la dégénérescence myxomateuse de la valve aortique, manifestation fréquente du syndrome de Marfan.
Symptômes Dolichosténomélie, pied plat, prolapsus mitral, scoliose, Pectus excavatum, Pectus carinatum, anévrisme aortique, dissection aortique et ectopie du cristallin
Traitement
Spécialité Génétique médicale
Classification et ressources externes
CISP-2 A90
CIM-10 Q87.4
CIM-9 759.82
OMIM 154700
DiseasesDB 7845
MedlinePlus 000418
eMedicine 946315
orthoped/414
MeSH D008382
GeneReviews Marfan Syndrome
Patient UK Marfans-syndrome-pro

Mise en garde médicale

Historique

Il doit son nom au Pr Antoine Marfan, un pédiatre français, qui le décrivit en 1896 en le découvrant chez une enfant de cinq ans à partir d'une dolichosténomélie qui, plus tard, sera renommée syndrome de Marfan.

En 1968, Hugh Bentall (en) fait la première intervention, qui porte son nom, sur un patient souffrant de cette maladie. Elle consiste en un remplacement de l'aorte ascendante et de la valve aortique par un tube valvulé, avec réimplantation des artères coronaires[1].

Un traitement par médicaments bêta-bloquants a été proposé dès 1971[2].

Le substrat génétique a été identifié en 1991[3].

Épidémiologie

Le syndrome de Marfan est une maladie génétique rare. Elle touche une personne sur 3 000 à 5 000[4]. C'est une maladie héréditaire autosomique dominante, ce qui signifie qu'un enfant sur deux risque d'être atteint, quel que soit son sexe, si l'un de ses deux parents est atteint, mais un tiers des cas est dû à des mutations spontanées (non héréditaire)[5]. Dans les formes non familiales, un âge paternel avancé semble être un facteur de risque peu prononcé.

La principale cause de morbidité et de mortalité est en rapport avec l'atteinte des vaisseaux : dilatation de l'aorte, dissection de l'aorte, prolapsus de la valve mitrale avec ou sans insuffisance mitrale, prolapsus de la tricuspide, dilatation de l'artère pulmonaire.

Avec une prise en charge correcte, l'espérance de vie de ces patients ne diffère pas de celle de la population générale.

Cause

Le syndrome de Marfan est en rapport avec une mutation du gène fibrilline-1 (FBN1) se manifestant parfois dès la naissance avec des signes évidents et une progression rapide de la maladie jusqu'à une manifestation unique de la maladie. Le gène dont la mutation provoque la maladie est situé sur le chromosome 15.

On a décrit près de 1 000 mutations différentes sur ce gène entraînant des maladies plus ou moins graves[6]. Il semble également exister une augmentation de l'activité de la TGF bêta (en anglais : Transforming growth factor)[7], dont le dosage sanguin montre des taux élevés en cas de Marfan, ce qui présente un intérêt comme test diagnostic potentiel[8].

Ainsi une anomalie des tissus conjonctifs, constitués du collagène, est due à une anomalie des microfibrilles participant à la cohérence des tissus conjonctifs. Les conséquences résultant de cette anomalie se traduisent par une altération de la media.

Une mutation du gène TGFBR2, codant le récepteur de la TGF bêta, donne un syndrome apparenté, parfois appelé « syndrome de Marfan de type 2 »[9], dont l'évolution et le pronostic est proche du syndrome classique[10].

Physiopathologie

Le syndrome de Marfan est une affection des tissus conjonctifs qui jouent un rôle prépondérant dans l'organisme. C'est une maladie pouvant affecter tout le corps.

La protéine codée par le gène FBN1 muté est l'un des composants des micro-fibrilles intervenant, avec les intégrines dans l'adhésion à la matrice extracellulaire. Il existe un modèle animal de souris génétiquement modifié porteur d'un déficit en fibrilline-1, chez laquelle on retrouve une expression anormalement élevée d'un facteur de croissance, le TGF-β (Transforming growth factor β) qui pourrait être responsable des signes de la maladie[11].

Vaisseaux

Le syndrome de Marfan attaque la media résistante à l'état naturel qui s'affaiblit à la suite d'une fragmentation des fibres élastiques ou d'une mort de cellules musculaires lisses. On parle parfois de nécrose kystique de la média. Cet aspect est très spécifique du Marfan mais peut se voir parfois lors d'autres maladies.

Cœur

La maladie affecte les valves cardiaques, notamment la mitrale et l'aortique. Le prolapsus de la valve mitrale est présent dans plus de la moitié des cas[12] et se présente comme une forme particulière d'insuffisance mitrale où la valve fuit par excès de tissu valvulaire. Cette fuite est le plus souvent minime mais peut être, parfois, plus importante, nécessitant une réparation chirurgicale.

En dehors de toute atteinte valvulaire, l'électrocardiogramme montre souvent des anomalies non spécifiques. Des troubles du rythme d'origine ventriculaires peuvent provoquer des morts subites[13].

Symptômes

Le syndrome de Marfan se manifeste avec des degrés de sévérité différents selon les individus. La liste, non exhaustive, des symptômes les plus fréquemment rencontrés est :

La myopie est la manifestation oculaire la plus constante. L'ectopie du cristallin est une caractéristique de la maladie et atteint 60 % des malades. Il existe aussi un risque accru de décollement de la rétine, glaucome, et de cataracte précoce. La manifestation la plus fréquente est la subluxation du cristallin.

L'atteinte du squelette est caractérisée par une croissance exagérée des membres avec, aux mains, une arachnodactylie caractéristique[14] et une hyperlaxité des articulations. Les membres sont disproportionnés par rapport au tronc (dolichosténomélie). Les cartilages costo-sternaux poussent le sternum en avant (pectus carinatum) ou en arrière (pectus excavatum).

La scoliose serait volontiers présente (entre un et six cas sur dix), volontiers thoracolombaire de courbure moyenne à sévère avec hyperlordose ou cyphose (parfois majorée après grossesse). Instabilité cervicale supérieure et spondylolisthésis sont décrits. L'ectasie durale lombosacrée, critère important, serait le reflet de l'effet de la gravité sur une dure-mère anormale.

Il existe dans un quart des cas des anévrismes artériels, hors aorte, dont la localisation la plus fréquente sont les artères iliaques[15].

Diagnostic

Le diagnostic inclut l'intervention d'un certain nombre de praticiens, notamment l'orthopédiste, l'ophtalmologue, le chirurgien-dentiste, le cardiologue ainsi que le médecin généraliste.

L'examen comprend entre autres : l'interrogatoire, recherche de signes physiques et fonctionnels et l'analyse génétique.

Des critères cliniques ont été définis à Gand (Belgique) en 1996[16].

Pronostic

Il est essentiellement lié aux problèmes de l'aorte avec un risque de dilatation (anévrisme) ou de dissection aortique (déchirure de la paroi interne), voire de rupture. Le risque est d'autant plus grand que son diamètre est élevé[17], ce dernier pouvant être mesuré lors d'une échocardiographie, lors d'un scanner ou lors d'une IRM.

Sans traitement médical, l'espérance de vie atteignait 40 à 50 ans[18]. Elle est proche de la durée de vie normale avec l'arsenal thérapeutique actuel[18].

D'autres complications graves, mais plus rares, peuvent survenir : insuffisance cardiaque sur une insuffisance mitrale, troubles du rythme cardiaque…

La grossesse majore le risque de complications et doit donc être soigneusement surveillée[5].

Traitement

Traitement médical

Les médicaments bêta-bloquants amortissent l'impact du flux systolique sur la média affaiblie de l'aorte. Ils diminuent la progression de la dilatation de l'aorte[19] et pourraient diminuer le risque de complications bien que cela ne soit pas prouvé explicitement[20].

Le losartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, semble être prometteur dans un modèle animal de la maladie puisqu'il inhiberait le TGF-β[21]. Une première évaluation chez l'enfant semble prometteuse[22], mais le médicament est plus décevant chez l'adulte[23]. Le losartan semble avoir une action comparable aux bêta-bloquants quant à la limitation de la dilatation aortique[24]. Par contre, un autre antagoniste des récepteurs de l'angiotensine 2, à durée de vie plus prolongée, permet de ralentir la dilatation aortique[25].

La pratique d'un sport de type statique (musculation) ou d'un sport d'endurance à un haut niveau est déconseillée[5].

Traitement chirurgical
  • Après consultation dans un service de chirurgie cardio-vasculaire, on propose au patient la pose d'une prothèse (annulo-)aortique lorsque le diamètre de l'aorte atteint 5 centimètres. Dans ces conditions, les résultats sont excellents. L'opération est bien supportée et améliore l'espérance de vie des patients atteints de Marfan. Il est possible d'y associer, dans le même temps, le traitement chirurgical du pectus excavatum ou carinatum[26].
  • De même, en cas de déviation rachidienne majeure, une réduction et une fixation s'impose dès que le caractère évolutif de la déviation est confirmée. L'opération améliore sans doute aussi l'espérance de vie, mais la fixation est volontiers délicate (finesse des lames et pédicules, ectasie durale)

Cas probables ou confirmés

Notes et références
  1. (en) Bentall H, De Bono A, A technique for complete replacement of the ascending aorta, Thorax, 1968;23:338–9
  2. (en) Halpern BL, Char F, Murdoch JL, Horton WB, McKusick VA, A prospectus on the prevention of aortic rupture in the Marfan syndrome with data on survivorship without treatment, Johns Hopkins Med J, 1971;129:123–129
  3. (en) Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene, Nature, 1991;352:337-339
  4. (en) Judge DP, Dietz HC, Marfan’s syndrome, Lancet, 2005;366:1965–1976
  5. (en) Keane MG, Pyeritz RE, Medical management of marfan syndrome, Circ, 2008;117:2802-2813
  6. (en) Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys B et al. [Am J Hum Genet Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study], Am J Hum Genet. 2007;81:454–466
  7. (en) Ikonomidis JS, Jones JA, Barbour JR et al. Expression of matrix metalloproteinases and endogenous inhibitors within ascending aortic aneurysms of patients with Marfan syndrome, Circulation, 2006;114:I365–70
  8. (en) Matt P, Schoenhoff F, Habashi J, Circulating Transforming Growth Factor-β in Marfan syndrome, Circulation, 2009;120:526-532
  9. (en) Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome, Nat Genet, 2004;36:855–860
  10. (en) Attias D, Stheneur C, Roy C et al. Comparison of clinical presentations and outcomes between patients with TGFBR2 and FBN1 mutations in Marfan Syndrome and related disorders, Circulation, 2009;120:2541-2549
  11. (en) Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, et al. Dysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome, Nat Genet, 2003 ; 33:407-411.
  12. (en) Weyman AE, Scherrer-Crosbie M, Marfan syndrome and mitral valve prolapse, J Clin Invest, 2004 ; 114:1543–1546.
  13. (en) Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW, Long-term outcome in patients with Marfan syndrome: is aortic dissection the only cause of sudden death?, J Am Coll Cardiol, 2003 ; 41:329–332.
  14. arachnodactylie caractéristique proposée par the European Journal of Human Genetics, sur le site Nature.com consulté le 26 juillet 2012.
  15. Lopez-Sainz A, Mila L, Rodriguez-Palomares J et al. Aortic branch aneurysms and vascular risk in patients with Marfan syndrome, J Am Coll Cardiol, 2021;77:3005-3012
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  19. (en) Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE, Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term [beta-adrenergic blockade in Marfan’s syndrome], N Engl J Med, 1994;330:1335–1341
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  22. (en) Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC, Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome, N Eng J Med, 2008;358:2787-2795
  23. Milleron O, Arnoult F, Ropers J et al. Marfan Sartan: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Eur Heart J, 2015;36:2160–2166
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  25. Mullen M, Jin XY, Child A et al. Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial, Lancet, 2019;394:2263-2270
  26. (en) Rousse N, Juthier F, Prat A, Wurtz A. « Staged repair of pectus excavatum during an aortic valve-sparing operation. » J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141:e28-30
  27. Zahi Hawass, King Tut’s Family Secrets in National Geographic Magazine, septembre 2010, http://ngm.nationalgeographic.com/print/2010/09/tut-dna/hawass-text
  28. Emmanuel de Waresquiel, Talleyrand : Le Prince immobile, Fayard, 2003 (ISBN 2213613265) p. 40.
  29. (en) Schoenfeld MR, Nicolo Paganini. Musical magician and Marfan mutant?, JAMA, 1978;239:40-2
  30. La France au risque de l'eugénisme : entretien avec Didier Sicard, Le Monde, 3 février 2007.
  31. (en) Young DA, Rachmaninov and Marfan' syndrome, BMJ, 1986;293:1624–1626
  33. Comme l'affirme Philippe Barthelet dans Qui suis-je ? Dominique de Roux ; éditions Pardès, 2007, p. 94.
  34. (en) The long and short of it: Marfan syndrome
  35. (en) Health & medical history of Osama bin Laden sur le site DoctorZebra
  36. Dailymail Health worries over Crouch
  37. Interview de Bradford Cox
  38. « Association Marfans - Son parrain », sur www.assomarfans.fr
  39. (en) « Isaiah Austin has Marfan syndrome », ESPN.com,‎ (lire en ligne, consulté le )
  40. Emmanuel Laurin, « Jonathan Jeanne souffre de la même maladie qu’Isaiah Austin ! », basketusa.com, (consulté le )
  41. « Of Mice & Men's Austin Carlile combat genetic disorders », Loudwire,‎ (lire en ligne, consulté le )
  42. Holy “Mama” – An Interview with Javier Botet, 22 novembre 2013, sur le site thedodgy.com
  43. (en) Everything you need to know about Chewbacca and Peter Mayhew sur inafarawaygalaxy.com
  44. « Q&A on Tumblr »,

Bibliographie
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:154700
  • (en) Harry C Dietz, Marfan Syndrome in GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 : « Marfan Syndrome » (version du 3 août 2013 sur l'Internet Archive)
  • De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE (1996) Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 62:417-26

Liens externes
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