Progastrine

Chez l’humain, le gène GAST code un peptide précurseur de 101 acides aminés, la préprogastrine[10]. Cette dernière est synthétisée et maturée dans le réticulum endoplasmique. Lors de l'initiation de la traduction, la séquence signal facilitant la translocation du polypeptide est éliminé par une peptidase signal liée à la membrane. Cette enzyme clive la chaîne polypeptidique naissante entre le résidu d'alanine 21 et la sérine 22 pour générer le peptide de 80 acides aminés, la progastrine. La progastrine est ensuite coupée par une enzyme pour donner les principales formes circulantes biologiquement actives de la gastrine : la gastrine-34 et la gastrine-17, sous forme sulfatée et non sulfatée. La sulfatation et la phosphorylation jouent toutes deux un rôle dans le processus de maturation : elles augmentent la maturation de la progastrine. Tandis que la phosphorylation peut également affecter la conversion de produits intermédiaires possédant une glycine carboxy-terminale (G34-Gly et G17-Gly) en gastrines matures[16]. De petites quantités de gastrine-52 (aussi appelée composant 1), de gastrine- 14 (mini-gastrine) et même de plus petits fragments ont été détectés dans le sérum[2]. A cette étape, deux voies de modifications post-traductionnelles existent au sein des cellules G antrales. Dans la voie dominante, la progastrine est clivée en trois sites, ce qui donne deux gastrines bioactives majeures, la gastrine-34 et la gastrine-17. Dans la voie alternative présumée, la progastrine peut être clivée uniquement au niveau du site dibasique le plus proche de l'extrémité C-terminale, ce qui entraîne la synthèse de la gastrine-71[3]^,[17]. Les autres produits de maturation, en particulier G34-Gly, G17-Gly et CTFP ont diverses fonctions. Le CTFP a été décrit comme capable d’induire ou d’inhiber l’apoptose, en fonction du type de tissu ou de cellule concerné. Après l’étape de conversion de la progastrine, il y a un passage par la voie sécrétoire.

Dès 1996, il est démontré que l’expression du gène GAST est requise pour la tumorigénicité cellulaire du cancer du côlon humain[18]. Il a été prouvé que le gène GAST est une cible en aval de la voie de signalisation ß-caténine/TCF-4. La transfection d’une construction exprimant une forme constitutivement active de la ß-caténine triple l’activité du promoteur du gène GAST[19]. Cette étude permet d’établir un lien entre la progastrine et le cancer à travers de nombreuses fonctions cellulaires impliquant la voie Wnt dans une cellule cancéreuse, en commençant par son importance pour la survie des cellules souches cancéreuses[20]. Dans des situations pathologiques, la progastrine est sécrétée par les cellules tumorales dans le sang et est nommée en tant que telle, hPG80[21].

L’expression de la progastrine dans de nombreux cancers a été mise en évidence[22]. Il a été relevé que dans le cas de cancers colorectaux, la progastrine est plus de 700 fois plus abondante que la gastrine amidée[23]. Une autre étude a permis de démontrer que les carcinomes colorectaux possèdent des peptides dérivés de progastrine non convertis en gastrine[24]. Enfin, il a été prouvé que la moitié des cellules tumorales expriment la progastrine. Les cancers ovariens, hépatiques et pancréatiques présentent le même cas de figure : la progastrine non maturée est plus abondante que la gastrine amidée[25]^,[26]^,[27]. En effet, la progastrine n’est pas complètement maturée et elle est sécrétée dans le sang par de nombreux cancers.