Récepteur orphelin

Les récepteurs nucléaires orphelins sont des protéines de la superfamille des récepteurs nucléaires pour lesquels les ligands n'ont pas été à ce jour identifiés, ou qui potentiellement ne possèdent pas de ligands naturels ou encore dont la fonction n'a pas été élucidée.

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Fonctions

Ils contrôlent l’expression de gènes cibles en accueillant des séquences dites « séquences consensus », de ces gènes[1].

Certains de ces récepteurs orphelins pourraient jouer un rôle important dans le développement du cerveau adulte, et dans la cicatrisation ou régénération d'une partie du système nerveux (après une blessure neurologique, une ischémie ou un Accident vasculaire cérébral par exemple). C'est le cas du récepteurs nucléaire orphelin TLX que la souris de laboratoire exprime uniquement dans le cerveau durant son développement, cette expression chutant à la naissance[2]. Chez la souris adulte, TLX est néanmoins encore exprimé. Il l'est en bruit de fond, c'est-à-dire très faiblement dans l’ensemble du cerveau en temps normal, et plus significativement dans les régions neurogéniques[2],[3].

Invalider ce gène chez une souris knock-out (qui nait sans phénotype apparent) engendre des troubles comportementaux à l’âge adulte, un cerveau anormalement petit et un sous-développement des régions neurogéniques[4]. Le Dr Y. Shi et ses collègues en ont conclu que ce récepteur orphelin TLX pourrait jouer un rôle majeur dans la neurogenèse chez l'adulte, rôle qui sera confirmé par d'autres études[5] qui lui donneront aussi un rôle (moindre mais significatif) dans le développement du SNC.

Ces études montreront aussi que les gènes de la « famille tlx » contribuent à la détermination du phénotype de certaines populations de cellules neuronales durant le développement normal et la maturation du système nerveux[6] (dans la maturation du SNC lors du développement, dont chez l'adulte), ce qui n'est pas le cas d'autres facteurs tels que les facteurs de transcription bHLH, les ligands des récepteurs Notch (Jagged et Delta), les principaux gènes-cibles de la famille HES (hairy enhancer of split), cibles directes de la voie Notch, qui participent aussi à la régulation de la neurogenèse au cours du développement, et chez l’adulte[7],[8].

Exemples

Des exemples de récepteurs orphelins se trouvent dans les familles de récepteurs couplér aux protéines G (RCPG)[9],[10],[11] et de récepteurs nucléaires[12],[13],[14].

Notes et références
  1. Giguere V (1999) Orphan nuclear receptors : from gene to function. Endocrinol Rev ; 20 : 689-725.
  2. Monaghan AP, Grau E, Bock D, Schutz G. (1995) The mouse homolog of the orphan nuclear receptor tailless is expressed in the developing forebrain. Development ; 121 : 839-53
  3. Shi Y, Chichung Lie D, Taupin P, et al. (2004) Expression and function of orphan nuclear receptor TLX in adult neural stem cells , Nature ; 427:78-83
  4. Monaghan AP, Bock D, Gass P, et al. (1997) Defective limbic system in mice lacking the tailless gene. Nature ; 390 : 515-7
  5. Taupin P (2004) Contrôle de la persistance des cellules souches neurales des mammifères / TXL controls the maintenance of stem cells in the brain Médecine sciences Volume 20, numéro 8-9, août-septembre 2004, p. 748-749 ; (ISSN 0767-0974) (imprimé) (ISSN 1911-0561) (numérique)
  6. Cheng L, Arata A, Mizuguchi R, et al. (2004) Tlx3 and Tlx1 are post-mitotic selector genes determining glutamatergic over GABAergic cell fates. Nat Neurosci ; 7 : 510-7
  7. Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, et al. (2002) Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells. Genes Dev ; 16:846-58. 14.
  8. Yamamoto S, Nagao M, Sugimori M, et al. (2001) Transcription factor expression and notch-dependent regulation of neural progenitors in the adult rat spinal cord. J Neurosci ; 21:9814-23.
  9. (en) Levoye A, Dam J, Ayoub MA, Guillaume JL, Jockers R, « Do orphan G-protein-coupled receptors have ligand-independent functions? New insights from receptor heterodimers », EMBO Rep, vol. 7, no 11,‎ , p. 1094–8 (PMID 17077864, PMCID 1679777, DOI 10.1038/sj.embor.7400838).
  10. (en) Civelli O, Saito Y, Wang Z, Nothacker HP, Reinscheid RK, « Orphan GPCRs and their ligands », Pharmacol Ther, vol. 110, no 3,‎ , p. 525–32 (PMID 16289308, DOI 10.1016/j.pharmthera.2005.10.001).
  11. (en) Wise A, Jupe SC, Rees S, « The identification of ligands at orphan G-protein coupled receptors », Annu Rev Pharmacol Toxicol, vol. 44, no February,‎ , p. 43–66 (PMID 14744238, DOI 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121419, lire en ligne).
  12. (en) Giguère V, « Orphan nuclear receptors: from gene to function », Endocr. Rev., vol. 20, no 5,‎ , p. 689–725 (PMID 10529899, DOI 10.1210/er.20.5.689).
  13. (en) Benoit G, Cooney A, Giguere V, Holly Ingraham, « International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors », Pharmacol Rev, vol. 58, no 4,‎ , p. 798–836 (PMID 17132856, DOI 10.1124/pr.58.4.10, lire en ligne).
  14. (en) Shi Y, « Orphan Nuclear Receptors in Drug Discovery », Drug Discov. Today, vol. 12, nos 11–12,‎ , p. 440–5 (PMID 17532527, PMCID 2748783, DOI 10.1016/j.drudis.2007.04.006).

Annexes

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