Solanezumab

Le solanezumab (DCI proposée, LY2062430 [1] ) est un anticorps monoclonal étudié par Eli Lilly en tant que neuroprotecteur [2] chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer[3], [4]. Le médicament a à l'origine attiré une large couverture médiatique, suscitant beaucoup d'espoirs dans le traitement de la maladie, mais il n'a pas été mis sur le marché, les essais de phase III n'ayant pas montré d'efficacité[5].

Solanezumab
Identification
No CAS 955085-14-0
DrugBank 11756

Mécanisme d'action

L'action de cet anticorps monoclonal est basé sur l'hypothèse amyloïde. Le solanezumab se lie aux peptides amyloïdes-β qui s'agrègent et forment des plaques dans le cerveau qui sont une caractéristique pathologique précoce de la maladie d'Alzheimer[6]. Le solanezumab se lie à l' épitope central de l' amyloïde-β monomère, KLVFFAED, (PDB ID 4XXD [7]) avec une affinité picomolaire[8].

Le solanezumab a été conçu comme un « puits de bêta-amyloïde » [9] qui « facilite le flux de bêta-amyloïde d'un compartiment central vers un compartiment périphérique » . Cela augmente l'élimination périphérique de la bêta-amyloïde et de l'anticorps. Les plaques bêta-amyloïdes sont principalement constituées de bêta-amyloïde 42. Le solanezumab se lie à la bêta-amyloïde libre, ce qui provoque la solubilisation de la bêta-amyloïde 42 pour rétablir l'équilibre dans le liquide céphalo-rachidien[1].

Essais cliniques de phase 3

Le solanezumab a été testé dans deux essais cliniques de phase 3, Expedition 1 et 2 (NCT00905372 et NCT00904683). Les deux étaient randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée ont reçu soit un placebo, soit 400 mg de solanezumab en perfusion toutes les 4 semaines pendant 18 mois[10].

Un total de 1 012 patients a participé à Expedition 1, Expedition 2 a recruté 1 040 autres patients. Les deux études n'ont pas été en mesure de montrer une différence dans la cognition et la mémoire entre le groupe traité et le groupe placebo[10]. Cependant, une analyse en sous-groupe des seuls patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère a montré une aggravation moindre de la cognition chez les patients recevant du solanezumab par rapport au placebo, ce qui signifie que la progression de la maladie a été ralentie. Il n'y avait aucun effet sur la progression de la maladie chez les patients présentant des symptômes modérés[11].

Puisque les deux premiers essais Expedition montraient un effet positif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère, Lilly a lancé un autre essai de phase 3, Expedition 3 (NCT01900665). L'étude sur le traitement anti-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer asymptomatique (A4) visait à évaluer si le solanezumab pouvait ralentir le déclin cognitif chez les personnes âgées sans déficience cognitive présentant des taux élevés d'amyloïde β[12],[13]. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère ont reçu 400 mg de solanezumab toutes les 4 semaines pendant 80 semaines, les patients pouvant continuer le traitement pendant 208 semaines au total, s'ils le souhaitaient[14]. Cet essai n'a pas montré de résultats positifs[15]. Les essais sont reconnus comme un échec en 2020[16].

Références
  1. Martin Farlow et et al., « Safety and biomarker effects of solanezumab in patients with Alzheimer's disease », Alzheimer's & Dementia, vol. 8,‎ (DOI 10.1016/j.jalz.2011.09.224, lire en ligne)
  2. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN, prepublication copy), World Health Organization.
  3. (en) Essai clinique NCT00749216 intitulé « Solanezumab Safety Study in Japanese Patients With Alzheimer's Disease » sur ClinicalTrials.gov.
  4. (en) Essai clinique NCT00905372 intitulé « Effect of LY2062430 on the Progression of Alzheimer's Disease (EXPEDITION) » sur ClinicalTrials.gov.
  5. « Margaret McCartney: The "breakthrough" drug that's not been shown to help in Alzheimer's disease », BMJ, vol. 351,‎ , h4064 (PMID 26208710, DOI 10.1136/bmj.h4064)
  6. « Amyloid β deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer's disease: a prospective cohort study », The Lancet. Neurology, vol. 12, no 4,‎ , p. 357–67 (PMID 23477989, DOI 10.1016/S1474-4422(13)70044-9)
  7. « Molecular basis for mid-region amyloid-β capture by leading Alzheimer's disease immunotherapies », Scientific Reports, vol. 5,‎ , p. 9649 (PMID 25880481, PMCID 4549621, DOI 10.1038/srep09649, Bibcode 2015NatSR...5E9649C)
  8. « Do current therapeutic anti-Aβ antibodies for Alzheimer's disease engage the target? », Acta Neuropathologica, vol. 127, no 6,‎ , p. 803–10 (PMID 24803227, DOI 10.1007/s00401-014-1290-2)
  9. « Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 98, no 15,‎ , p. 8850–5 (PMID 11438712, PMCID 37524, DOI 10.1073/pnas.151261398)
  10. « Abnormal ventilatory responses in adults born prematurely », The New England Journal of Medicine, vol. 370, no 6,‎ , p. 584–5 (PMID 24499235, PMCID 4769592, DOI 10.1056/nejmx140041)
  11. (en) Eric R. Siemers, Karen L. Sundell, Christopher Carlson et Michael Case, « Phase 3 solanezumab trials: Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients », Alzheimer's & Dementia, vol. 12, no 2,‎ , p. 110–120 (DOI 10.1016/j.jalz.2015.06.1893, lire en ligne, consulté le )
  12. Sperling, Donohue et Raman, « Association of Factors With Elevated Amyloid Burden in Clinically Normal Older Individuals », JAMA Neurology, vol. 77, no 6,‎ , p. 735–745 (PMID 32250387, PMCID 7136861, DOI 10.1001/jamaneurol.2020.0387)
  13. Insel, Donohue et Sperling, « The A4 study: β‐amyloid and cognition in 4432 cognitively unimpaired adults », Annals of Clinical and Translational Neurology, vol. 7, no 5,‎ , p. 776–785 (PMID 32315118, PMCID 7261742, DOI 10.1002/acn3.51048)
  14. (en) Essai clinique NCT01900665 intitulé « Progress of Mild Alzheimer's Disease in Participants on Solanezumab Versus Placebo » sur ClinicalTrials.gov.
  15. « Lilly Announces Top-Line Results of Solanezumab Phase 3 Clinical Trial », Eli Lilly, Eli Lilly (consulté le )
  16. « ELI LILLY : échec d'un essai du solanezumab (Alzheimer) », sur Capital.fr, (consulté le )

 

Articles connexes
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