Coeficiente de reparto

El coeficiente de reparto (P) se define en España [1] como la relación de las concentraciones en equilibrio (c_i) de una sustancia disuelta en un sistema bifásico consistente en dos disolventes considerablemente inmiscibles. En el caso del n-octanol y del agua:

P_ow = (C _n-octanol / C _agua )

El coeficiente de reparto (P) es, pues, el cociente de dos concentraciones: se indica generalmente en forma de su logaritmo decimal (log P).

El coeficiente de reparto de una sustancia es un cociente o proporción entre las concentraciones de un compuesto no-ionizado entre los dos disolventes. Para medir el coeficiente de reparto de solutos ionizables, el pH de la fase acuosa se ajusta de tal modo que la forma predominante del compuesto esté en la forma no-ionizada. El logaritmo del cociente entre las concentraciones del soluto no-ionizado en los disolventes se llama log P y se presenta en forma logarítmica porque el rango de valores que puede tomar es muy amplio:

• ${\displaystyle \log P_{octanol/agua}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}soluto{\big ]}_{octanol}}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{no-ionizado}}}{\Bigg )}}$

Se puede consultar un conjunto de datos de coeficientes de reparto octanol-agua, para ver su variabilidad.

El coeficiente de distribución es el cociente o razón de la suma de las concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizadas y no-ionizadas) en cada una de las dos fases. Para medidas del coeficiente de distribución, el pH de la fase acuosa está tamponado para un valor específico tal que el pH no se disturbe de modo significativo por la introducción del compuesto. El logaritmo del cociente entre la suma de las concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizadas y no-ionizadas) en un disolvente, y la suma de las concentraciones de todas sus formas en el otro disolvente se llama Log D y se presenta en forma logarítmica porque el rango de valores que puede tomar es muy amplio:

• ${\displaystyle \log D_{octanol/agua}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}soluto{\big ]}_{octanol}}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{ionizado}+{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{neutro}}}{\Bigg )}}$

Además, log D es pH dependiente, por tanto, se debe especificar a qué pH se ha medido log D. De particular interés es el cálculo de log D para pH = 7.4 (el pH fisiológico del suero sanguíneo. Para un compuesto no ionizable, log P = log D para cualquier pH.

Existen dos procedimientos distintos, si bien antes de llevar a cabo estos procedimientos experimentales se ha de tener una estimación previa del coeficiente de reparto, que se calcula como cociente entre las solubilidades por separado de la sustancia en n-octanol y en agua :

${\displaystyle P_{estimado}={\frac {{\big [}soluto{\big ]}_{n-octanol}\quad de\ saturaci{\acute {o}}n}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}\quad de\ saturaci{\acute {o}}n}}}$

• El método del frasco de agitación , para valores de logP comprendidos entre -2 y 4. Es aplicable solo a sustancias puras solubles en agua y n-octanol. No se puede aplicar a productos tensoactivos. En este caso se da su valor calculado o una estimación ).
• La cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), para valores de logP comprendidos entre 0 y 6. Es menos sensible a la presencia de impurezas. Las impurezas dificultan, a veces, la interpretación de los resultados.

Los algoritmos del modelo de relación cuantitativa estructura-propiedades (QSPR,por sus sigls en inglés, Quantitative Structure-Property Relationship) calculan log P de varias maneras diferentes:

• Predicción basada en estructuras atómicas (contribución atómica; AlogP, MlogP, etc.)

El método más simple para predecir logP consiste en parametrizar las contribuciones de varios átomos al coeficiente de partición molecular global.

usando ajuste por mínimos cuadrados limitado a un conjunto de compuestos de entrenamiento con coeficientes de partición medidos experimentalmente.[10][11][12] Para obtener correlaciones razonables, los elementos químicos más frecuentes contenidos en las moléculas de fármaco (hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre, nitrógeno, y halógenos) se dividen en varios tipos de átomos diferentes dependiendo del entorno del átomo dentro de la molécula. Mientras este método es generalmente el menos preciso, la ventaja es que es el más general, siendo capaz de suministrar al menos una estimación aproximada para un amplio conjunto de moléculas.

• Predicción basada en el fragmento (contribución del grupo ; ClogP, etc.)

Se ha demostrado que el valor de log P de un compuesto se puede determinar por la suma de sus fragmentos moleculares que no se solapan (definidos como uno o más átomos enlazados covalentemente a otros dentro de la molécula). Los valores de log P fragmentarios han sido determinados por un método estadístico análogo a los métodos atómicos (ajuste pormínimos cuadrados de un conjunto de entrenamientol). Además, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los efectos electrónico y estérico. Este método da en general mejores resultados que los basados en los átomos, pero no puede usarse para predecir coeficientes de reparto de moléculas que contienen grupos funcionales inusuales porque el método no ha sido todavía bien parametrizado (lo más probable es que sea debido a la falta de datos experimentales para moléculas que contienen tales grupos funcionales).[13][14]

• Predicción basada en minería de datos

Una predicción típica basada en minería de datos utiliza máquinas de vectores de soporte,[15] árboles de decisión, or redes neuronales.[16] Este método consigue habitualmente un éxito notable al calcular los valores de log P cuando se emplea con compuestos que tienen estructuras químicas similares y valores de log P conocidos.

• Predicción basada en minería de moléculas

Las aproximaciones de minería de moléculas aplican una predicción basada en matrices de similitud o de adyacencia o un esquema de fragmentación automática en subestructuras moleculares. Adicionalmente también existen aproximaciones que emplean búsquedas del subgrafo común máximo o del kernel de moléculas.

• Estimación de log D (para un pH dado) a partir de log P y pK_a:[17]
  • Expresiones exactas:

  ${\displaystyle \log D_{{\acute {a}}cidos}=\log P+\log {\Bigg [}{\frac {1}{(1+10^{pH-pK_{a}})}}{\Bigg ]}}$

  ${\displaystyle \log D_{bases}=\log P+\log {\Bigg [}{\frac {1}{(1+10^{pK_{a}-pH})}}{\Bigg ]}}$

  • Aproximaciones para compuestos ampliamente ionizados:

  ${\displaystyle \mathrm {Para\ {\acute {a}}cidos\ con\ } {\big (}pH-pK_{a}{\big )}>1,\quad \log D_{{\acute {a}}cidos}\cong \log P+pK_{a}-pH}$

  ${\displaystyle \mathrm {Para\ bases\ con\ } {\big (}pK_{a}-pH{\big )}>1,\quad \log D_{bases}\cong \log P-pK_{a}+pH}$

  • Aproximaciones para compuestos ampliamente no-ionizados:

  ${\displaystyle \log D\cong \log P}$

• Predicción de pK_a

  Para la predicción de pK_a que a su vez puede usarse para estimar log D, se han aplicado frecuentemente las ecuaciones tipo Hammett.[18] Ver[19] para la revisión más reciente de los métodos más modernos.

El logaritmo del coeficiente de reparto, Log P, no es un determinante preciso del carácter lipofílico de compuestos ionizables porque solo describe correctamente los coeficientes de reparto de moléculas neutras (no cargadas). Tomando el ejemplo del descubrimiento de fármacos vemos como las limitaciones de log P pueden afectar a la investigación. Ya que la mayoría de los fármacos, (aproximadamente el 80%) son ionizables, log P no es un predictor apropiado del comportamiento de un compuesto en los entornos de pH cambiantes del cuerpo. El coeficiente de distribución (Log D) es el descriptor correcto para sistemas ionizables.

Alternativamente, se puede usar un coeficiente de reparto aparente que se define como sigue: ${\displaystyle P_{aparente}\,(coeficiente\ de\ reparto\ aparente)\ =\ P_{verdadero}\,(coeficiente\ de\ reparto\ verdadero)\quad x\quad \%_{ND}\,(fracci{\acute {o}}n\ de\ f{\acute {a}}rmaco\ No\ disociado)}$.

Claramente, si el fármaco está 100% sin ionizar entonces ${\displaystyle P_{aparente}\ =\ P_{verdadero}}$.

• Quimioinformática
  • QSAR
  • ADME
  • Minería de moléculas
• Regla de cinco de Lipinski
• Volatilidad relativa
• ITIES
• Diagrama de partición iónica

Tabla de coeficientes de reparto https://docs.google.com/spreadsheet/ccc?key=0AifW8oa-oE0zdDVzRVRjQ1BqeDVWWXVFVWVMRm5uQ1E&usp=sharing