Farmacocinética

Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) la representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil para fármacos que se distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.

El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.

Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar los resultados a las interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también el nombre de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la cinética de Michaelis-Menten. Los factores de no linealidad de una reacción, serían, entre otros, los siguientes:

• Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de máxima intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.
• La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.
• Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de su biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su depuración deja de ser constante.
• Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos medicamentos, las concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para fármacos con farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de incrementar la dosis.
• El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos, independientes de los niveles de concentración plasmática.

Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregación.

En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.

En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolverá. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que no es rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo, alcanzando una más larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Además, una forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmáticas más pronunciados.

La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:

${\displaystyle {\frac {dW}{dt}}={\frac {DA(C_{s}-C)}{L}}}$

Donde:

• ${\displaystyle {\frac {dW}{dt}}}$ es la velocidad de disolución.
• A es la área superficial del sólido.
• C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.
• ${\displaystyle C_{s}}$ es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.
• D es el coeficiente de difusión.
• L es el grosor de la capa de difusión.

Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una etapa de disolución antes de que se comience su absorción.

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas superior a la que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre todo con sustancias que son anfotéricamente débiles. El pH ácido del estómago y la posterior alcalinización del mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de ácidos y bases débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.[3] El pKa es el pH en el que una sustancia presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su cálculo es importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.

La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, determinarán el resultado del proceso.

Esquema de una membrana celular

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de longitud).[4]

Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así como eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas sustancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos,...). Suponen aproximadamente un 40 % a 45 % de los componentes de la membrana.

Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50 % de los constituyentes de las membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan como el punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores), las metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar estas moléculas (proteínas canal).

Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7 % y un 10 % de hidratos de carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas receptores.

El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto sobre el organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la farmacología: la farmacodinámica.

Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración. Aquí se verá solamente una breve tabla de las diferentes vías de administración, con las características especiales en cada caso de cara a la absorción.

La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega al organismo habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las características de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionización del fármaco, lo que hace que la absorción sea difícil. A pesar de todo, no son escasos los fármacos que se absorben a nivel de la mucosa gástrica: los muy liposolubles, como el alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización a pH bajo. Cuando llega el fármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción pasiva. De hecho, prácticamente todos los fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, se absorben a este nivel. Además, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles plasmáticos suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorción para algunos fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este efecto para administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local, constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica.

La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático. Sin embargo precisa de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de vista farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.

Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la utilización de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos generales). La absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en disposición una gran superficie de absorción.[3]

Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:

1. Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución acuosa con respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más rápidas que la que presentaría en forma sólida.
2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.
3. Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.
4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
5. Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la vía usada, se produce la absorción son los siguientes:

Mecanismos de absorción.

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros.

• Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

${\displaystyle Flujo={\frac {(C_{M}-C_{m}).S.P}{E}}}$

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área de interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuación de donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su naturaleza.

• Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple, este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.

El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un mecanismo también saturable. Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a los quimioterápicos.[5]

La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja de introducir grandes cantidades de material al interior celular.

La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables.[6]

A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.

Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes: los volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmáticas y/o tisulares.

Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Considerando los fármacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como los solventes que darán pie a las diferentes concentraciones del fármaco. Así, dependiendo de la naturaleza química de éste, habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular. Este volumen de distribución (Vd) de un fármaco en el organismo es tan solo aparente, pues conceptualmente se trataría del volumen necesario para contener de forma homogénea en todo el organismo una cantidad determinada de fármaco, que viene dada por el nivel de la concentración del mismo en el plasma. Desde el punto de vista físico el Vd viene determinado por la siguiente fórmula: ${\displaystyle Vd={\frac {Ab}{Cp}}\,}$ en donde ${\displaystyle Ab}$ es la cantidad total de fármaco en el cuerpo y ${\displaystyle Cp}$ la concentración plasmática del mismo.

Siendo la ${\displaystyle Ab}$ conocida, pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada, la fórmula nos indica que la relación existente entre ${\displaystyle Vd}$ y la ${\displaystyle Cp}$ es una relación de proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor ${\displaystyle Cp}$ menor ${\displaystyle Vd}$ y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten la ${\displaystyle Cp}$ disminuirán el valor del ${\displaystyle Vd}$. Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican.

Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad, podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para conseguir una determinada concentración de fármaco en el organismo (dosis de carga):

${\displaystyle Dc={\frac {Vd.Cp}{Da.B}}}$

Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el organismo (caso de la digitalización de un paciente).

Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano.[6] Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de distintos factores:

• Características del fármaco, entre ellas su pKa.
• Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática. Sin embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma, con lo que la concentración en el primer tejido queda por encima de la plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco en el tejido más sensible: una inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular.
• Diferencial de concentración con los tejidos.
• Superficie de intercambio.
• Presencia de barreras naturales. Son obstáculos a la difusión similares a las encontradas en la absorción. Las más interesantes son:
  • Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.
  • Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. Dificulta la llegada de fármacos al mismo.
  • Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de fármacos al feto, que pudieran ser tóxicos para el mismo.

Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas vehiculizadas en el plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, solamente el fármaco que se encuentra diluido en el plasma será capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas actúa como un reservorio del mismo dentro del organismo y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unión de fármacos y proteínas es poco específica y usualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un fármaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por otra sustancia (u otro fármaco) y que en todo caso, la unión está sujeta a saturación. También, existe un equilibrio entre el fármaco libre en el plasma y el unido a proteínas, por lo que la proporción de fármaco unido a las mismas es estable, independientemente de su cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentración plasmática y tisular del fármaco solamente se ve alterado de forma significativa con índices de fijación a proteínas plasmáticas superiores al 90 %. A partir de estos niveles se produce un «secuestro» del fármaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50 % del total. Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un fármaco con un índice de fijación a proteínas plasmáticas inferior al 90 %, si es desplazado de su unión a las proteínas por otro fármaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 95 %, pequeños desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por su cantidad y su capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son las glicoproteínas, las lipoproteínas y en menor medida las globulinas.

Como podrá comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de los niveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 90 % (o 0,9).12

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña al organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las sustancias xenobióticas por excelencia.

Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.

La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase o metabolismo de fase III, característica de los organismos pluricelulares.

En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se realiza fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Se habla en este caso de profármacos, y un ejemplo claro son algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.

En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad. Esta inducción o inhibición enzimática conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de los fármacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o inhibidores de las mismas.

La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo diferentes niveles de actividad en función del genotipo.
Los acetiladores lentos son sujetos que poseen una carga enzimática con menor capacidad para la metilación, por lo que en ellos son más frecuentes las interacciones y los casos de reacción adversa al fármaco. Estos son casi el 90 % de la población japonesa mientras que entre los europeos o los africanos están equilibrados con los acetiladores rápidos.
Otros ejemplos pueden ser los metiladores rápidos, intermedios o lentos.

La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos. A modo de ejemplo, véase el diagrama del metabolismo hepático de los fármacos.

Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.

Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de eliminación:

• Orina
• Lágrimas
• Sudor
• Saliva
• Respiración
• Leche materna
• Heces
• Bilis

En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los fármacos o los metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos otros (como los ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.

Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es de especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.

La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco. Para ello precisa de la definición operativa de algunos conceptos relativos a la excreción.

La semivida plasmática o semivida de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50 % del fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad de sus niveles máximos.

Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano (sangre arterial) y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del fármaco, aclarando la concentración del mismo. Desde esta óptica, se considera el aclaramiento como el volumen plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de tiempo.

El aclaramiento, puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma individualizada para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación que recoge este concepto sería:

${\displaystyle CL_{o}=Q\cdot {\frac {(C_{A}-C_{V})}{C_{A}}}}$

En donde ${\displaystyle CL_{o}}$ es el aclaramiento del órgano, ${\displaystyle C_{A}}$ la concentración plasmática en sangre arterial, ${\displaystyle C_{V}}$ la concentración plasmática en sangre venosa y ${\displaystyle Q}$ el flujo sanguíneo del órgano.

Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en función de su mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al «aclaramiento renal», viene determinado por factores como el grado de unión a proteínas plasmáticas del fármaco (solamente se filtra el fármaco libre), saturación de los transportadores (la secreción activa depende de proteínas transportadoras, que son saturables), o el número de nefronas funcionantes (de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).

En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto está determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad de hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.

El estado de equilibrio o concentración estable es aquel en el que los aportes plasmáticos de fármaco se equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental su cálculo para decidir el período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados.

Otros parámetros de interés y ya vistos son la biodisponibilidad o el volumen aparente de distribución.