Fenilcetonuria

Esta enfermedad, de tipo oligofrénico, fue descrita por primera vez por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 cuando detectó la enfermedad en dos niños con retardo motor y mental cuya madre explicaba que los pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor. Este síntoma específico recuerda al de los ratones o de establo y se nota en todos los afectados de fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el ácido fenilacético eliminado vía renal y a través de los poros de la piel.

El doctor Følling creó una prueba con la cual pudo detectar la acumulación del ácido fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico. Følling llamó primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las observaciones que hacía de la enfermedad notaba que esta cursaba con un grave daño cerebral. Posteriormente y durante algún tiempo la enfermedad llevó su nombre: enfermedad de Følling. No fue sino hasta 3 años después de la primera descripción de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre más específico y con el que se la conoce actualmente. Durante 25 años se utilizó la prueba de reacción del cloruro férrico de Følling para la detección de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.

En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sería director del Instituto para la Investigación Básica de Problemas del Desarrollo, observó que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos se elevaba la tasa de formación de tirosina, otro aminoácido. Sin embargo cuando se suministraba la fenilalanina a individuos que padecían fenilcetonuria no presentaban tal elevación. Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, año en que Jervis demostró que el defecto enzimático de la enfermedad involucraba la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reacción bioquímica que transforma la fenilalanina en tirosina. Ese mismo año el doctor alemán Horst Bickel determinó que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidió, a petición de la madre de una de sus pacientes de dos años de edad, crear una dieta baja en fenilalanina, lo que mejoró sustancialmente la calidad de vida de la niña. A partir de las nuevas evidencias se publicaron varios trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas en fenilalanina, basadas en los hallazgos del doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creación de los programas de exámenes a recién nacidos que hoy en día se siguen utilizando.

En 1983 los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Genética en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboración de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad.

La fenilcetonuria es una de las enfermedades que son causa de deficiencia mental prevenible, como el hipotiroidismo congénito.

La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia genética autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de los genes defectuosos y al ser traspasados de ambos progenitores la enfermedad se expresa en los descendientes.

La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina reductasa (DHPR). La fenilalanina hidroxilasa cataliza la hidroxilación de fenilalanina en tirosina, pero esta reacción solo es posible acoplada a la acción de la dihidropterina reductasa. Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas determina un incremento de la concentración sanguínea de fenilalanina al impedirse su transformación en tirosina. También se aumenta la transaminación de la fenilalanina como vía metabólica alternativa, y asimismo se acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato. El defecto en la síntesis de FAOH se debe a una anomalía génica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el cromosoma 4. Existen también formas de la enfermedad con déficits parciales.

El fenilpiruvato es un metabolito neurotóxico que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo. Los efectos de su acumulación causan oligofrenia fenilpirúvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida los niños que padecen esta enfermedad parecen estar sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el interés por el entorno, y al año se evidencia un retraso importante en su desarrollo. Los síntomas suelen ser retraso psicomotor, cuadros psicóticos de tipo autista, convulsiones, síndrome de West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Por lo general su desarrollo físico es bueno, tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos, piel clara, y presentan un olor característico a paja mojada.

La técnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la detección de la fenilalanina mediante la inhibición que el metabolito β-2-tienialanina, derivado de la fenilalanina, produce sobre el crecimiento del Bacillus subtilis (cepa ATCC 60.51). El test de cribado tiene una sensibilidad y especificidad cercanas al 99%.

Los primeros síntomas de la fenilcetonuria se manifiestan algunas semanas después del nacimiento, iniciándose con una elevación de la fenilalanina en el plasma hasta un nivel 30 veces superior al normal y por la excreción de ácido fenilpirúvico por la orina. Debe tratarse tempranamente para evitar la acumulación de este aminoácido en la sangre, y así un daño en el desarrollo del cerebro. Aquellos que modificaron sus conductas alimenticias a tiempo tendrán un desarrollo completamente normal.

Lo importante es que se detecte al nacer o en los primeros meses de vida. El portador de esta anomalía no detectado tempranamente, que nace tras un embarazo normal y sin complicaciones, se desarrolla durante los primeros meses casi siempre sin mostrar anormalidad ninguna. Sin embargo, Partington encontró, casi en la mitad de los lactantes, la existencia de vómitos en los primeros meses de vida, y en un tercio de ellos una irritabilidad inacostumbrada. En una proporción similar de casos, a los padres ya les había llamado la atención un desagradable olor del cuerpo del niño. Una parte de ellos mostró dermatosis eccematiformes durante el primer trimestre y 7 de 36 ya habían tenido ataques convulsivos en el primer año de vida. A los 9 meses llama la atención el retraso en el desarrollo psicomotor.

El diagnóstico de la enfermedad se realizó, durante décadas, con ayuda de la positividad de la prueba del cloruro férrico en la orina. Existen casos raros en los que no se encuentra siempre el ácido fenilpirúvico en la orina; éste sólo aparece cuando se ha expuesto al niño a una sobrecarga dietética o cuando tiene fiebre; estos casos se consideran como defectos parciales. En la actualidad se utiliza la técnica de Guthrie para determinar esta enfermedad, con el examen de una muestra de sangre obtenida del talón, que se realiza al nacer.

Se espera que el desenlace clínico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco después del nacimiento del niño; pero si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento, se presentará daño cerebral. El rendimiento escolar se puede deteriorar levemente.

Si no se evitan los alimentos con fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a retraso mental hacia el final del primer año de vida.

Se estima que uno de cada 23,930 nacimientos en el mundo presenta este desorden metabólico.[4] La fenilcetonuria es fácilmente detectable en los análisis de laboratorio que se le hacen a los neonatos, también conocidos como tamizaje neonatal.

• Cifosis.
• Pies planos.
• Espina bífida.
• Sindactilia en los dedos de los pies.
• Bloqueo cardiaco intraventricular.
• Hipogenitalismo.
• Dermografismo.
• Sensibilidad a la luz.
• Hipersegmentación de las células neutrófilas de la sangre.
• Disminución de la tolerancia a la galactosa.
• Metabolismo basal ligeramente elevado.

Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el niño se sienta y habla, a veces, se alcanzan a la edad normal, pero de ordinario se retrasa. En la edad límite en que debe esperarse que el niño normalmente realice estos actos, el 35% no puede andar y el 63% no puede hablar.

Estos niños, en general, tienen un peso y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad. En la mitad de los casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar.

Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posición de sastre. Las anomalías del tono muscular que contribuyen a estos cambios son de origen neurológico. Dos de cada tres pacientes tienen hiperreflexia tediciosa e hipercinesia sobreañadida estos últimos son voluntarios y muy variados.

Herencia autosómica recesiva. Modo de herencia entre dos portadores del gen de una enfermedad autosómica recesiva y monogénica.

En una familia que presente un miembro con enfermedad manifiesta existe una probabilidad del 25% de que en el próximo embarazo nazca de nuevo un portador de la anomalía. La transmisión se reparte por igual en los dos sexos.

En la mayoría de los casos los padres son normales. A menudo están emparentados entre sí, y raramente tienen otros parientes afectados. El nacimiento de niños normales de madres fenilcetonúricas establece el hecho de que el feto no recibe ningún daño irrecuperable por las anormalidades metabólicas de la madre.

Cuando en la familia del niño han existido portadores de la anomalía debe repetirse la prueba de Følling varias veces porque puede ocurrir que el ácido haya desaparecido al pasar unas horas. En los pañales el ácido se mantiene solo unas horas.

Inmediatamente después del nacimiento la prueba del cloruro férrico suele ser negativa. La positividad más precoz se inicia a los 14 días y la más tardía a los 35.

Generalmente se puede considerar que cada gramo de proteína contiene 50 mg de fenilalanina. Esta cantidad varía de alimento a alimento pero esa estimación hace más fácil estimar cuanta fenilalanina se consume al día.

Todos los pacientes que se diagnostican a los pocos días del nacimiento y empiezan una dieta baja en fenilalanina, pueden esperar un desarrollo mental normal. Salvo raras excepciones, los pacientes que no son tratados tempranamente presentan daños al sistema nervioso que son irreversibles.

• Error congénito del metabolismo
• Enfermedad genética
• Enfermedad congénita

• Descripcón de Prueba PKU

• App “Mi PKU” de la red de seguridad alimentaria de Argentina.
• Información sobre Fenilcetonuria de la Clínica Mayo en USA
• Que son las Enfermedades Poco Frecuentes. Información de la Federación Argentina de Enfermedades poco Frecuentes
• En MedlinePlus hay más información sobre Fenilcetonuria
• Fenilcetonuria. Web de referencia en español. Universidad de Granada.
• European Society for Phenilketonuria