Tetrahidrobiopterina

Un defecto en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina y o en la regeneración puede resultar en fenilcetonuria por un exceso en los niveles de L-fenilalanina, o hiperfenilalaninemia (HPA), como así también deficiencia de neurotransmisores monoamina y óxido nítrico. La presencia crónica de fenilcetonuria puede provocar daño cerebral severo, incluyendo síntomas de retraso mental, microcefalia, impedimentos del habla, convulsiones, y anormalidades en el comportamiento, entre otros efectos.

Una forma farmacológica de tetrahidrobiopterina desarrollada por BioMarin, bajo el nombre comercial Kuvan, aprobada por la FDA en diciembre de 2007 y por la EMA en 2008, es una preparación sintética de la sal dihidrocloruro de tetrahidrobiopterina conteniendo ácido ascórbico como protector redox, se utiliza en el tratamiento de la PKU y las deficiencias de tetrahidrobiopterina.[7] La sapropterina es el primer tratamiento no dietario para pacientes con PKU que ha demostrado en estudios doble ciego randomizados, que es efectiva para disminuir los niveles sanguíneos de fenilalanina.[8]

Ya que la producción de óxido nítrico es importante en la regulación de la presión y flujo sanguíneo, es comprensible que este compuesto desempeñe un papel importante en las enfermedades cardiovasculares, por lo que la tetrahidrobiopterina es una posible diana terapéutica. La NOS endotelial, presente en la capa de células endoteliales que recubren el interior de los vasos sanguíneos, es dependiente de la disponibilidad de tetrahidrobiopterina.[9] Un aumento de los niveles de tetrahidrobiopterina en las células endoteliales, por medio de un aumento en los niveles de la enzima biosintética GTPCH puede mantener la función endotelial, en modelos experimentales de diferentes estadios de enfermedades capaces de alterar la función endotelial, tales como la diabetes,[10] ateroesclerosis, e hipertensión pulmonar hipóxica.[11] Sin embargo, el tratamiento con tetrahidrobiopterina oral de los pacientes con una enfermedad coronaria preexistente se ve limitada por la oxidación de la tetrahidrobiopterina a su forma inactiva dihidrobiopterina, la cual tiene muy poco beneficio sobre la función vascular.[12]

Basado en las investigaciones en ratones, se concluye que la tetrahidrobiopterina podría ser beneficiosa para el tratamiento y manejo de la falla cardíaca diastólica intratable. Lo cual es esperanzador ya que existen menos formas de tratamiento para la falla cardíaca diastólica que para la sistólica.[13]

Además de los estudios sobre la PKU, la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clínicos estudiando otros enfoques para resolver condiciones resultantes de la deficiencia de tetrahidrobiopterina. Estos incluyen autismo, ADHD, hipertensión, disfunción endotelial y enfermedad renal crónica.[14][15] Hasta septiembre de 2010, no había resultados disponibles. Los estudios experimentales sugieren que la tetrahidrobiopterina regula la producción deficiente de óxido nítrico en los estados de enfermedad cardiovascular, y contribuye a la respuesta contra la inflamación y el daño, por ejemplo en el dolor debido a al daño nervioso.

En 1997, se publicó un pequeño estudio piloto sobre la eficacia de la tetrahidrobiopterina en el alivio de los síntomas del autismo, el cual concluyó que "podría ser útil para un subgrupo de niños con autismo" y que eran necesarios ensayos de doble-ciego, así como estudios que pudieran medir los resultados sobre un extenso periodo de tiempo.[16] En 2010, Frye y colaboradores publicaron un trabajo en el que concluian en que era segura, y además notaban que "varios estudios clínicos han sugerido que el tratamiento con BH4 mejora la sintomatología del ASD en algunos individuos".[17]