Ratón humanizado

Este modelo se desarrolla mediante la inyección intravenosa de PBMC humanas en ratones inmunodeficientes. Las células mononucleares de sangre periférica que se van a injertar en el modelo se obtienen de donantes adultos que han dado su consentimiento. Las ventajas asociadas a este método son que se trata de una técnica comparativamente sencilla, que el modelo tarda relativamente menos en establecerse y que el modelo presenta células T de memoria funcionales.[6] Es particularmente eficaz para modelar la enfermedad de injerto contra huésped.[5] El modelo carece de injerto de linfocitos B y células mieloides. Otras limitaciones de este modelo son que sólo se puede utilizar en experimentos a corto plazo (<3 meses) y la posibilidad de que el propio modelo desarrolle la enfermedad injerto contra huésped.[5]

Los ratones Hu-SRC- scid se desarrollan injertando células madre hematopoyéticas humanas CD34+ en ratones inmunodeficientes. Las células se obtienen de hígado fetal humano, médula ósea o de sangre derivada del cordón umbilical,[7] y se injertan mediante inyección intravenosa. Las ventajas de este modelo son que ofrece un desarrollo multilineal de las células hematopoyéticas, la generación de un sistema inmunitario naive y, si el injerto se realiza mediante una inyección intrahepática en ratones recién nacidos en las 72 horas siguientes al nacimiento, puede dar lugar a una reconstitución celular humana mejorada. Sin embargo, las limitaciones asociadas con el modelo son que toma un mínimo de 10 semanas para que ocurra la diferenciación celular, alberga niveles bajos de glóbulos rojos humanos, leucocitos polimorfonucleares y megacariocitos.[5]

El modelo BLT está constituido por HSCs humanas, médula ósea, hígado y timo. El injerto se realiza mediante la implantación del hígado y el timo bajo la cápsula renal y el trasplante de HSC obtenidas del hígado fetal. El modelo BLT tiene un sistema inmunitario humano completo y totalmente funcional con linfocitos T restringidos por HLA. El modelo también comprende un sistema de mucosas similar al de los humanos. Además, entre todos los modelos, el modelo BLT es el que presenta el mayor nivel de reconstitución celular humana[8]

Sin embargo, dado que requiere una implantación quirúrgica, este modelo es el más difícil y el que más tiempo requiere para su desarrollo. Otros inconvenientes asociados al modelo son que representa respuestas inmunitarias débiles a los xenobióticos, un cambio de clase subóptimo y que puede desarrollar GvHD.[5]

Entre los patógenos infecciosos específicos del ser humano estudiados en modelos de ratones humanizados, se ha estudiado con éxito el virus de la inmunodeficiencia humana.[5] Además, varios estudios han informado sobre modelos humanizados para estudiar el virus del Ébola,[9] Hepatitis B,[10] Hepatitis C,[11] Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi,[12] la Leishmania major,[13] la malaria,[14] y la tuberculosis.[15]

También se han desarrollado modelos de ratones NOD/ scid para el virus del dengue[16] y el virus de la varicela-zoster,[17] y un modelo Rag2^nul 𝛾c ^nul para estudiar el virus de la influenza.[18]

En función del tipo de células/tejidos humanos que se han utilizado para el injerto, los modelos de ratón humanizados para el cáncer pueden clasificarse como xenoinjertos derivados de pacientes o xenoinjertos derivados de líneas celulares.[19] Se considera que los modelos PDX conservan en mayor medida las características de malignidad de los padres y, por lo tanto, se consideran la herramienta más potente para evaluar el efecto de los fármacos contra el cáncer en los estudios preclínicos.[19][20] Se han diseñado modelos de ratones humanizados para estudiar cánceres de varios órganos. Se ha generado un modelo de ratón para el estudio del cáncer de mama mediante el injerto intrahepático de células SK-BR-3 en ratones NSG.[21] De manera similar, los ratones NSG injertados por vía intravenosa con células AML derivadas de pacientes,[22] y aquellos injertados (a través de inyecciones subcutáneas, intravenosas o intrapancreáticas) con tumores de cáncer de páncreas derivados de pacientes[22] también se han desarrollado para el estudio de la leucemia y el cáncer de páncreas, respectivamente. También se ha informado de otros modelos de roedores humanizados para el estudio del cáncer y la inmunoterapia del cáncer[23]

Los problemas que plantean las diferencias entre el sistema inmunitario humano y el de los roedores se han superado gracias a algunas estrategias que permiten a los investigadores estudiar los trastornos autoinmunitarios utilizando modelos humanizados. Para estudiar la esclerosis múltiple se han utilizado ratones NSG injertados con PBMC y administrados con antígenos de mielina en adyuvante de Freund, así como células dendríticas autólogas impulsadas por antígenos.[24] Del mismo modo, se han utilizado ratones NSG injertados con células madre hematopoyéticas y administrados con pristano para estudiar el lupus eritematoso.[25] Además, los ratones NOG injertados con PBMC se han utilizado para estudiar los mecanismos de rechazo de aloinjertos in vivo.[26]