Bêta-bloquant

Un bêta-bloquant est un médicament utilisé en cardiologie qui bloque l'action des neurotransmetteurs du système adrénergique comme par exemple l'adrénaline. Cette classe médicamenteuse est notamment utilisée pour la régulation des rythmes cardiaques anormaux, comme l'arythmie, la bradycardie ou la tachycardie. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, chez les patients ayant souffert d'angine de poitrine afin de prévenir la survenue d'accidents cardiaques[2] ainsi que sous forme de collyres pour diminuer les effets des glaucomes[3],[4].

Pour les articles homonymes, voir Bêta (homonymie).

Le Propranolol, le premier bêta-bloquant commercialisé, qui a été découvert en 1960[1].

Les récepteurs bêta-adrénergiques sont situés entre autre au niveau du cœur, des muscles lisses, des reins, des poumons et des vaisseaux sanguins. Lorsqu'ils sont activés par les neurotransmetteurs du système adrénergique (par exemple l'adrénaline), ils entraînent en général une augmentation du stress et du métabolisme en activant le système nerveux sympathique. Les bêta-bloquants prennent la place des neurotransmetteurs sur les récepteurs bêta, mais ne provoquent pas de réaction de la part de ces récepteurs. Ils sont ainsi définis comme «antagonistes» de ces derniers[5]: ils bloquent donc les effets des récepteurs bêta-adrénergique et du système nerveux sympathique.

Les premiers bêta-bloquants sont synthétisés au début des années soixante[6], ce qui a permis une révolution dans le traitement des pathologies cardiaques. James W. Black, qui a synthétisé le propranolol, premier bêta-bloquant d'usage médical, a été récompensé en 1988 par le prix Nobel de médecine[7].

Un traitement par bêta-bloquant ne doit en aucun cas être arrêter brutalement, surtout chez les patients souffrant de pathologies coronaires, car un arrêt brutal peut causer des troubles du rythme potentiellement mortels[8],[9].

Indications et usages

Tous les bêta-bloquants ne sont pas efficaces de manière équivalente dans toutes les situations, soit que leurs caractéristiques soient différentes, soit que le laboratoire fabriquant la molécule n'ait pas jugé utile de tester celle-ci dans toutes les situations. Par exemple, un bêta-bloquant utilisé dans le traitement du glaucome ne sera pas forcément utilisable pour la prévention des angines de poitrines.

Hypertension

On les utilise aussi pour stabiliser une hypertension artérielle ou traiter une crise hypertensive. Le seuil de travail du cœur est abaissé pour prévenir les excès d'effort cardiaque. La pression artérielle est diminuée grâce à un débit plus faible et régulier. Les bêta-bloquants ne constituent cependant plus le premier choix de classe thérapeutique pour cette pathologie[10],[source insuffisante].

Arythmie

Ils sont utilisés également en tant que médicaments antiarythmiques et constituent la classe II de la classification de Vaughan Williams. Ils sont efficaces pour ralentir un rythme rapide et pour prévenir la survenue d'un trouble du rythme auriculaire ou ventriculaire.

Insuffisance cardiaque

L'utilisation en cas d'insuffisance cardiaque est plus récente. Elle est quelque peu paradoxale puisqu'ils diminuent la contraction du muscle cardiaque et contrecarrent l'effet du système adrénergique, utile pour le maintien du débit cardiaque. La première utilisation date de 1975[11]. Leur efficacité est actuellement largement démontrée tant dans la réduction de la mortalité que des événements indésirables graves[12]. Tous les bêta-bloquants n'ont cependant pas été étudiés dans cette indication : seuls le métoprolol[13], le bisoprolol[14], le nébivolol[15] et le carvédilol[16] ont prouvé une efficacité en cas d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection basse (dysfonction systolique). En cas d'insuffisance cardiaque avec fonction systolique préservée, l'indication des bêta-bloquants est plus discutée.

Angine de poitrine

Les bêta-bloquants sont utilisés dans la maladie coronarienne, comme traitement de fond de l'angor pour prévenir l'apparition de crises angineuses. Après un infarctus du myocarde, ils diminuent significativement le risque de récidive ainsi que le risque d'un trouble du rythme ventriculaire permettant de prévenir un certain nombre de morts subites.

Migraines

Les bêta-bloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque peuvent aussi être utilisés en prophylaxie de la migraine réfractaire aux traitements antimigraineux habituel[17]. Le propranolol, le nadolol, l'aténolol et le métoprolol ont tous été démontrés efficaces dans la diminution du nombre mais aussi de la sévérité des crises. Par comparaison, les antagonistes avec activité sympathomimétique intrinsèque (alprénolol, oxprénolol, pindolol et acébutolol) n'offrent pas une telle protection.

Glaucomes

Les bêta-bloquants sont utilisés dans le traitement de certains glaucomes sous forme de collyres. Ils agissent en diminuant la pression intraoculaire par diminution de la sécrétion de l'humeur aqueuse[18]. La diminution de cette sécrétion est causée par les bêta-bloquants inhibant les nerfs du système nerveux sympathiques situé au niveau de l'épithélium ciliaire[19].

Autres indications thérapeutiques

Ils sont également efficaces dans le traitement de l'hyperthyroïdie, le sevrage de toxicomanie, en prévention des hémorragies digestives chez les cirrhotiques par rupture de varices œsophagiennes, en cas de tremblements et dans certaines akathisies des parkinsoniens.

Ils ont un effet modérateur du tempérament et sont parfois utilisés pour cette propriété. Certains β-bloquants, tel le propranolol, ont la propriété de neutraliser les neurotransmetteurs responsables de la mémorisation des émotions, aussi bien de peine que de joie. Ils peuvent donc réduire ou effacer certaines émotions traumatiques. L'armée américaine a étudié leur efficacité pour réduire le stress des combattants[20].

Mésusages

Ils sont considérés comme dopants dans les sports de précision, le sport automobile, le saut à ski et le saut (ski/surf) freestyle, et dans les diverses disciplines subaquatiques en apnée[21][réf. obsolète] grâce à leur activité cardiaque permettant l'amélioration des performances. Ils sont interdits dans de nombreux sports par le comité international olympique[22],[note 1]. Par exemple, aux jeux olympiques d'été de 2008, le détenteur de la médaille de bronze au tir 50 mètres et 10 mètres, Kim Jong-su, a été testé positif au propranolol, ce qui lui a valu le retrait de ses médailles[23],[24].

Ils sont utilisés afin d'améliorer les performances par des chirurgiens[25].

Ils sont souvent utilisés à tort pour diminuer le stress, notamment par les étudiants en périodes d'examens et tout particulièrement par les étudiants en médecine[26],[27].

Pharmacologie
Les β-bloquants provoquent une inhibition compétitive des récepteurs β-adrénergiques, bloquant ainsi le fonctionnement des catécholamines

Les récepteurs adrénergiques se divisent en deux classes: les récepteurs α-adrénergiques et les récepteurs β-adrénergiques. Ils jouent un rôle central dans le système nerveux sympathique: les catécholamines (principalement l'adrénaline et la noradrénaline) sont les ligands naturels des récepteurs adrénergiques et sont les neurotransmetteurs de ce système nerveux. Les β-bloquants provoquent une inhibition compétitive des récepteurs β-adrénergiques, bloquant ainsi le fonctionnement des catécholamines. Cela entraîne une diminution du tonus sympathique. Les récepteurs β-adrénergiques se séparent en trois grands types: β1, β2 et β3, le blocage de ces récepteurs cause des effets variés.

Sur les récepteurs β1

Le blocage des récepteurs β1-adrénergique entraîne :

Sur les récepteurs β2

Les molécules adrénergiques ont un effet de relaxation bronchique ainsi que de relaxation des fibres musculaires lisses en général. Par antagonisme, l'utilisation de bêtabloquants entraîne donc une contraction des fibres musculaires lisses du poumon et de l’utérus , ainsi qu'une bronchoconstriction ce qui peut être problématique dans le cadre de patients asthmatiques ou souffrant de bronchopathie chronique obstructive (BPCO)[28]. Dans la majorité des cas, ces effets ne sont pas recherchés, il s'agit d'effets indésirables. Certains bêta-bloquants sont dits «cardiosélectifs» et n'ont des effets que sur les récepteurs β1, permettant ainsi d'éviter les effets secondaires liés au blocage de β2.

Sur les récepteurs β3

Les récepteurs β3-adrénergiques jouent un rôle important dans la relaxation des fibres musculaires lisses de l'utérus, de la vessie et des vaisseaux sanguins. L'utilisation de bêta-bloquants inhibant l'action de ces récepteurs entraînerait donc une constriction des fibres musculaires lisses. Ils ne sont pas aujourd'hui utilisés en thérapeutique, cependant le nébivolol, un bêta-bloquant antagoniste de β1 inhibe également β3 et peut posséder des effets intéressants par le blocage de ce dernier[29].

Effets indésirables des β-bloquants

Aux dosages thérapeutiques et si les contre indications sont respectées, les effets indésirables sont relativement rares et sont explicables par les propriétés pharmacologiques de cette classe médicamenteuse[8].

Effets indésirables rares
  • Lupus induit (1re cause de lupus induit, mais il s'agit d'un effet indésirable extrêmement rare au vu de la faible fréquence des lupus induits)
  • Complication liée à l'observance : Il est nécessaire de veiller à ce que les comprimés soient pris de manière régulière, car l'arrêt brusque du traitement peut être suivi de troubles du rythme graves, d'infarctus ou de mort subite.
  • Des troubles digestifs, tels que des gastralgies, nausées, vomissements et diarrhée peuvent apparaître.
  • Cauchemars
  • Œdème aigu du poumon
  • Angine de poitrine dans l'Angor de Prinzmetal
  • Impuissance
  • Aggravation des lésions de psoriasis
  • Sécheresses lacrymales, certains bêta-bloquants peuvent diminuer la sécrétion de l'humeur aqueuse des yeux[19]. Cet effet est désirable dans le traitement des glaucomes mais est indésirable s'il ne s'agit pas de la pathologie traitée par le bêta-bloquant.
  • Chutes de cheveux
  • Dysgueusies

En cas de surdosage, les effets les plus importants sont la bradycardie, la chute tensionnelle, l'insuffisance cardiaque et des bronchospasmes[9].

Contre-indications

Contre-indications absolues

L'administration de bêta-bloquants chez un patient hypotendu et souffrant de tachycardie peut diminuer ou aggraver la contractilité cardiaque et susciter un choc cardiogénique[réf. souhaitée].

Contre-indications relatives
  • Bronchopathie chronique obstructive (BPCO) : il existe des cas où les bêta-bloquants peuvent déstabiliser une maladie respiratoire chronique, essentiellement s'ils sont non cardiosélectifs[30]. Néanmoins, ils réduisent malgré tout mécaniquement la mortalité cardiovasculaire[31][réf. obsolète]. Ils pourraient même diminuer le nombre de décompensations respiratoires d'une BPCO[32]. Lorsqu'il existe une indication cardiaque, les bêta bloquants ne doivent pas être arrêtés chez les patients souffrant de BPCO et peuvent être introduits à doses minimes et progressives.
  • Syndrome de Raynaud
  • Artériopathie oblitérante des membres inférieurs
  • Diabète (peut masquer les signes d'hypoglycémie)
  • La myasthénie peut parfois être aggravée par l'administration de bêta-bloquants.

Chimie thérapeutique

La chimie thérapeutique est la branche de la chimie s'intéressant à la création et modulation de composés chimiques entrant dans la composition des médicaments, que ce soit les principes actifs ou les excipients[33].

Propriétés physicochimiques générales

Les β-bloquants se présentent sous forme de poudre cristalline blanche ou peu coloré[réf. souhaitée]. Ces derniers comprenant systématiquement une amine secondaire ou une amine tertiaire(voir partie Pharmacophore), leurs pH se situe entre 8,7 et 9,8[34]. Il s'agit d'une famille de médicament hétérogène avec des caractéristiques chimiques et pharmacologiques variés[35].

Pharmacophore

Le pharmacophore est la partie pharmacologiquement active d'une classe de molécule. Elle est le squelette minimum nécessaire à l'action recherchée de cette classe moléculaire. Il existe deux grandes familles de bêta-bloquants: - Les phényléthanolamines, avec une DCI en -alol (ex: sotalol) - Les aryloxypropanolamines, avec une DCI en -olol (ex: propranolol)

Phényléthanolamines
Pharmacophore des phényléthanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en un composé aromatique relié à une éthylamine substitué en position 1 par un hydroxyle. L'amine est une isopropylamine dans le cas du sotalol. Cette famille comprend le sotalol et le labétalol, toutes non cardiosélectives, elle se lie sans distinction à β1 (effet désirable) et à β2 (effet indésirable).

Aryloxypropanolamines
Pharmacophore des aryloxypropanolamines bêtabloquants

Le pharmacophore de cette famille moléculaire consiste en un composé aromatique relié à une propylamine substitué en position 2 par un hydroxyle. L'amine est une isopropylamine ou une tertiobutylamine, elle peut cependant être substituée par de plus longues chaînes (ex: nébivolol, ou R=(CH2)2-Ar). Cette famille comprend la majeure partie des bêta-bloquants actuellement utilisés en médecine humaine.

Sélectivité agoniste vs antagoniste

L'utilisation d'un groupement aromatique volumineux permet la liaison de la molécule aux récepteurs sans activation: c'est donc la nature du groupement aromatique qui module la nature agoniste ou antagoniste de la molécule. L'adrénaline, agoniste des récepteurs adrénergiques, possède par exemple un noyau aromatique nommé benzènediol qui permet l'activation des récepteurs adrénergique. Le pronéthalol (un des premiers bêtabloquant) remplace ce benzènediol par un naphtalène, plus volumineux, qui explique son effet antagoniste[réf. souhaitée].

Sélectivité α vs β

Les récepteurs β sont dotées d'un acide aminé[Lequel ?] hydrophobe en plus par rapport aux récepteurs α. La substitution de l'amine par des groupements carbonés permet ainsi la sélectivité α vs β[réf. souhaitée].

Cardiosélectivité

Un β-bloquant est dit cardiosélectif quand l'activité β1-bloquante est bien supérieure à l'activité β2-bloquante. L'action du blocage des récepteurs β1 est recherché pour l'effet vasodilatateur luttant ainsi contre l'hypertension. Le blocage des récepteurs β2 est lui indésirable dans la grande majorité des cas car il cause une bronchoconstriction pouvant être dangereuse pour les patients insuffisant pulmonaire. Cette cardiosélectivité est créée par la substitution en para de la chaîne aminée par des groupements accepteurs de liaison hydrogène[réf. souhaitée]. Cette liaison hydrogène permet une interaction supplémentaire avec les récepteurs β1. La séquence d'acide aminés des récepteurs β2 ne permet pas une liaison hydrogène à cette endroit, ainsi la présence de tels groupements permet la cardiosélectivité des bêta-bloquants.

Histoire

Les bêta-bloquants ont été initialement développés dans les années soixante. La dichloroisoprénaline, premier bêta-bloquant découvert en 1958 par sérendipité, est un dérivé de l'adrénaline où les deux groupements hydroxyles du benzènediol ont été remplacés par du chlore. Ce dernier n'a pas d'intérêt clinique mais a mené à la synthèse en 1960 du pronéthalol.

Frise chronologique du développement des bêta-bloquants

Principes actifs

Il est à noter que les différentes classes présentées ne sont pas exclusives : un produit peut posséder des propriétés pharmacologiques multiples.

β-bloquants cardiosélectifs

Ils bloquent préférentiellement les récepteurs β1, que l'on trouve principalement au niveau cardiaque, avec un effet modéré sur les récepteurs β2, dont l'activation stimule naturellement la relaxation des fibres musculaires lisses des vaisseaux et des bronches. Les bêta-bloquants cardiosélectifs limitent donc la vasoconstriction qui serait induite par les bêta-bloquants non sélectifs, notamment au niveau des extrémités des membres (voir Syndrome de Raynaud) ainsi qu'un éventuel phénomène de bronchoconstriction (et donc le risque de bronchospasme chez les individus prédisposés à l'asthme). Les bêta-bloquants cardiosélectifs les plus utilisés sont l'acébutolol, l'aténolol, le bisoprolol, le métoprolol, le céliprolol et le nébivolol[36].

Formules de plusieurs β-bloquants cardiosélectifs
Aténolol
Acébutolol
Bisoprolol
Nébivolol
Métoprolol

β-bloquants non-cardiosélectifs

Ces bêta-bloquants inhibent à la fois les récepteurs β1 et à la fois les récepteurs β2. Ils sont donc définis comme non sélectifs, et dû aux effets cardiaques des récepteurs β1, ils sont précisément dénommés «non-cardiosélectifs». Ils comprennent notamment la dichloroisoprénaline, le premier bêta-bloquant découvert mais non utilisé en thérapeutique, le propranolol[37], qui sera le premier utilisé en médecine, le sotalol et le timolol.

Formules de plusieurs β-bloquants non cardiosélectifs
Sotalol
Pindolol
Propranolol
Timolol

β-bloquants β-2 sélectifs

Certains β-bloquants sont non cardiosélectifs, et sont sélectifs uniquement des récepteurs β-2, comme par exemple butaxamine (en)

β-bloquants avec activité alpha-bloquante

Ces bêta-bloquants inhibent les récepteurs bêta adrénergique mais également les récepteurs alpha adrénergiques, comme le labétalol ou le carvédilol.

β-bloquants avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)

Ces β-bloquants ont un effet stimulant direct sur les récepteurs β (partiellement). Ils peuvent donc s'avérer utiles en clinique lorsque le patient présente une bradycardie relativement importante (surtout au repos) puisque l'effet β-bloqueur sur le myocarde est légèrement diminué. Des effets protecteurs sur les taux de lipides dans le plasma sont aussi soupçonnés. On peut y compter l'alprénolol,l'o xprénolol, le pindolol, l'acébutolol, le cartéolol et le céliprolol[38].

β-bloquants avec activité stabilisante de membrane (ASM)

Cette classe de bêta-bloquants présente la particularité de diminuer l'excitabilité cardiaque en agissant sur la genèse du potentiel d'action myocardique. La plupart des molécules concernées ont des fonctions anti-arythmiques dites «quinidine-like» (classe II de Vaughan-Williams). Elles agissent en ralentissant la conduction au niveau du nœud atrioventriculaire, contrôlant l'arythmie ou prévenant le risque d'arythmie. Le sotalol fait exception à cette liste puisqu'il agit en allongeant la durée du potentiel d'action. Ce produit reste un bêta-bloquant, mais il constitue en fait un anti-arythmique «amiodarone-like» (classe III de Vaughan- Williams). Parmi ces derniers, il y'a l'acébutolol, le labétalol, le nadolol, l'oxprénolol, le pindolol, le propranolol ou encore le sotalol.

Notes et références

Notes
  1. Interdits dans les sports aéronautiques, le tir à l'arc, les sports automobiles, le bobsleigh, la pétanque, le billiard, le bridge, les échecs, la gymnastique, le curling, le pentathlon, le bowling, les sports nautiques, le tir, le ski et le snowboarding et le catch

Références
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Voir aussi
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