Inhibiteur de la pompe à protons

Les inhibiteurs de la pompe à protons (souvent dits IPP) sont un ensemble de molécules dont l'action principale est une réduction prononcée et de longue durée (18 à 24 heures) de la production d'acidité gastrique en agissant sur la pompe à protons.

Pour les articles homonymes, voir IPP.

L'oméprazole, premier IPP commercialisé en 1989 [1]

L'ensemble des inhibiteurs de la pompe à protons succède dans ce rôle aux antihistaminiques H2 et les a largement supplantés grâce à son efficacité supérieure. Le premier inhibiteur de la pompe à protons est apparu sur le marché français en 1988[1] à la suite d'une autorisation de mise sur le marché, il s'agissait de l'oméprazole (Mopral).

Usage clinique

Ces médicaments sont utilisés dans le traitement de divers états, tels :

Les IPP sont aussi utilisés lors d'un traitement durable à l'aspirine et aux AINS. L'aspirine inhibe les prostaglandines ainsi que la cycloxygènase 1 (COX 1) ; par conséquent, le mucus stomacal est de moins bonne qualité, protégeant moins la muqueuse gastrique contre les attaques acides répétées.

Prescription

La prescription d'inhibiteurs de la pompe à protons reste très importante, pour un coût notable, mais les indications ne sont pas toujours bien respectées : entre 25 et 75 % des prescriptions sont faites en dehors des indications classiques[2].

En 2008, des essais thérapeutiques et des études de pHmétrie avaient conclu à des avantages significatifs pour l'utilisation de l'ésoméprazole et le rabéprazole par rapport aux autres produits dans le traitement à la demande du reflux gastro-œsophagien (RGO)[3].
Mais en 2009, une réévaluation des médicaments IPP faite par la Haute Autorité de santé, ne montre aucune différence d'efficacité cliniquement pertinente entre les IPP permettant de recommander un produit plutôt qu'un autre pour une indication donnée[4],[5].

Déprescription

Certains produits dont les IPP sont parfois utilisés au long cours et leur prescription renouvelée. Le bénéfice initial peut alors ne plus être présent, et les effets indésirables, les risques et le rapport coût bénéfice devenir défavorable.

Le centre de recherche "OPEN" au Canada développe des algorithmes de déprescription[6],[7].

Mécanisme d'action

Ce type de médicament inhibe l'enzyme gastrique H+, K+-ATPase (la pompe à protons), catalyseur de l'échange des ions H+ et K+. Il entraîne une inhibition efficace de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Dans le micro-canal où le pH est bas (≤2), ces inhibiteurs sont ionisés et modifiés en molécules actives qui se connectent en liaisons covalentes avec le groupe sulfhydryle[8] (-SH) de la cystéine de la sous-unité a de la pompe. Ainsi, d'une manière irréversible, la pompe est inhibée. La reprise d'activité de pompage nécessite la synthèse de nouvelles pompes. Étant donné que la demi-vie de renouvellement des pompes est approximativement de 18 à 24 heures, une prise unique permet une inhibition de près de 24 heures[9].

Le fait que les inhibiteurs ne soient actifs qu'en milieu acide, après protonation, explique qu'ils ont peu d'effets sur la H+/K+-ATPase extra-gastrique située au niveau du rein et du colon.

Si ces inhibiteurs étaient administrés sous forme non gastro-résistante, ils se transformeraient en métabolite actif dans l'estomac, mais sans pour autant atteindre au niveau du micro-canal une concentration suffisante pour inhiber la pompe à protons.

La sécrétion de Cl- qui est parallèle à celle de H+ pour donner HCl, n'est pas directement modifiée par les inhibiteurs de la H+/K+-ATPase. Le mécanisme de la sécrétion de Cl- reste mal connu. Elle paraît couplée à celle du potassium, ce qui permet le recyclage de ce dernier.

Une conséquence de l'inhibition de H+/K+-ATPase gastrique est l'élévation réactionnelle de la gastrinémie, très importante chez le rat, mais faible chez l'humain. L'hypergastrinémie pourrait entraîner une hyperplasie des cellules entérochromaffines.

Principes actifs

Appartenant à la classification ATC A02BC[10], cette dernière est composée des molécules suivantes :

  • Oméprazole (Mopral, Losec, Logastric, Mopralpro), disponible sous forme de génériques depuis 2002. Il s'agit du premier inhibiteur de la pompe à protons, sorti en 1989 ;
  • Ésoméprazole (Inexium, Nexium, Nexiam) disponible depuis 2000, il s'agit de l'isomère-S de l'oméprazole ;
  • Pantoprazole (Pantoloc, Inipomp, Eupantol, Panthomed) ; disponible sous forme de médicament générique depuis 2009 ; 1re AMM en 1995[4] ;
  • Lansoprazole (Lanzor)[11] ; dont l'AMM a été autorisée à partir du sous le nom de marque Lanzor[12], dont les génériques sont commercialisés depuis 2007 ;
  • Dexlansoprazole, forme dextrogyre du lansoprazole, non commercialisé en Europe;
  • Rabéprazole (Pariet)[13] ; dont l'AMM a été autorisée depuis le pour le produit Pariet du laboratoire Johnson & Johnson[14].

Effets secondaires

Effets de court et moyen terme

Les IPP sont des médicaments habituellement bien tolérés à court et moyen termes[15] et ils ne semblent pas à court ou moyen termes induire de pathologies graves[16],[17],[18] mais ont quelques effets secondaires indésirables, légers et transitoires. Ces effets sont rapportés pour tous les IPP, mais plus souvent pour l'oméprazole (probablement parce qu'il est utilisé depuis plus longtemps, ce qui a permis de mieux révéler ses effets secondaires).

Les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées dans les monographies : diarrhée ou au contraire constipations prolongées, céphalées, flatulence, douleurs abdominales, étourdissements/vertiges, éruptions cutanées, allongement de la durée des règles chez la femme, palpitations cardiaques, anxiété voire dépression[19]. Ces manifestations disparaissent après la fin du traitement.

L'apparition de myopathies (dont polymyosite) avec réaction grave (rhabdomyolyse) a aussi été signalée par Clark & Strandell en 2006[20].

L'acide gastrique joue un rôle a priori majeur pour la dégradation et donc la bonne digestion de nombreux aliments, ainsi que pour la bioassimilation de certains micronutriments.

  • Plusieurs études ont montré que réduire sa production diminue l'absorption du magnésium [21]. Des médicaments antagonistes des récepteurs H2 restaurent l'aborption de magnésium[22],[23].
  • De même l'absorption du calcium qui est diminuée par les IPP[24]
  • Le fer est également malabsorbé, ce qui cause des anémie ;`
  • une carence en vitamine B12 est également constatée[25] même si concernant le fer et la vitamine B12, les données sont faibles et encore à confirmer car plusieurs facteurs de confusion ont été identifiés[26],[23]. En 2017, la plupart de ces risques sont jugés "faible" ou "très faible" par l'association américaine des gastroentérologues[27], caractérisés par un faible niveau de preuve. Vaezi et al. (2017) estiment que ces risques existent mais que certains messages ont été « sources d'inquiétudes inutiles chez les patients et les prescripteurs » ; selon lui « Les avantages du traitement par IPP pour les indications appropriées doivent être pris en compte, ainsi que la probabilité des risques proposés. Les patients dont l'indication de l'IPP est prouvée devraient continuer à le recevoir avec la dose efficace la plus faible. L'augmentation de la dose d'IPP et la poursuite du traitement chronique chez ceux qui ne répondent pas au traitement empirique initial sont déconseillées »[28].

Effets à long terme

Longtemps ignorés, ils concernent principalement le risque infectieux et des risques de perturbation du microbiote intestinal[29], cardiovasculaires, de fracture osseuse et de cancer[19] ;

S'ils restent relativement faibles[27] ils ont été récemment jugés préoccupants car les IPP sont souvent utilisés plus longtemps que nécessaire. Une étude visant à établir de bonnes pratiques a montré que 50% de personnes hospitalisées ou vues dans une clinique de soins primaires continuaient à prendre des IPP sans aucune raison documentée d'utilisation à long terme des IPP[30]. Dans les années 2010, au vu du peu de preuves d'efficacité à long terme du traitement, de son coût et des risques de préjudice liés aux effets de traitements longs, des associations de cardiologues estiment que les cliniciens devraient envisager l'arrêt des IPP chez de nombreux patients[31].

Risques infectieux

Un risque élevé de complications infectieuses a été mis en évidence par un nombre croissant d'études depuis 2009 en cas d'usage à long terme[19],[32].

  • Risque de prolifération fongique dans l'intestin :
Il a été mis en évidence par des travaux récents, incluant plusieurs méta-analyses et revues systématiques : les IPP peuvent prédisposer une personne au développement[33],[n 1].
Un risque (a priori très faible) d'entérocolite à clostridium difficile a été signalé en 2008 chez certains patients fragiles[35]. Depuis cette date le nombre d'études allant dans ce sens a augmenté[19].
Peut-être en raison de la modification du pH du bol alimentaire induit par le médicament et/ou pour d'autres raisons encore à éclaircir, utiliser des IPP modifie la composition du microbiote intestinal[29]. Ce changement pourrait jouer un rôle dans le risque accru d’infections bactériennes constaté chez les utilisateurs d'IPP[36].
Des inquiétudes ont été exprimées concernant un risque de péritonite bactérienne (chez les personnes âgées sous IPP et chez les personnes atteintes du syndrome du côlon irritable, mais ces deux types d'infections surviennent chez ces types de patients en raison de vulnérabilités sous-jacentes faisant qu'on ignore encore si ce risque est dû aux IPP ou non[23].
  • Les poumons peuvent être concernés : un risque accru (+ 50 %) de pneumonie a été constaté ; accru les 30 premiers jours du début du traitement[37],[38].

Risque de cancer

Un risque accru de cancer gastrique existe selon Poulsen & al. (2009)[39],[40] ; il pourrait notamment être lié à des proliférations de la bactérie Helicobacter pylori connue pour entraîner un risque accru d'ulcères et de cancer gastrique, au moins chez les patients génétiquement prédisposés[36].

Risque de fracture osseuse
  • une résorption osseuse est induite par l'utilisation à long terme de certains IPP[41] qui se traduit notamment par un risque accru de facture (dont fracture de la hanche, surtout chez la femme fumeuse[42]). Aux États-Unis, la FDA a imposé en 2010 un avertissement à ce sujet sur les étiquettes des médicaments de type PPI[43].

Risques cardiovasculaire

Un risque accru d'accident cardiovasculaire[44] éventuellement dû au fait que les inhibiteurs de la pompe à protons pourraient favoriser une dégradation fonctionnelle de l'endothélium des vaisseaux sanguins[45]. L'association directe aux IPP est encore discutée en raison de possibles facteurs de confusion[46],[47] ; ces IPP sont couramment utilisés chez des personnes déjà atteintes d'une maladie cardiovasculaire et traitées par l'aspirine (puissant antiplaquettaire) pour leur offrir une protection gastrique[46],[47]. Les IPP interagissent avec le métabolisme du clopidogrel (autre inhibiteur plaquettaire, aussi très utilisé chez les cardiaques[48],[49].
Ces effets cardiovasculaires pourraient être dû au fait que les IPP se lient et inhibent la diméthylargininase, l'enzyme qui dégrade la diméthylarginine asymétrique (ADMA), entraînant des taux plus élevés d'ADMA et une diminution de l'oxyde nitrique (NO) biodisponible[50],[n 3].

Autres risques
  • Des cas de néphrites interstitielles aigües (maladie rénale) ont aussi été décrits par Sierra & al. en 2007[51]. Outre un risque accru d'insuffisance rénale chronique un risque accru de démence a aussi été récemment évoqués[27],[52],[n 4],[53] mais dans ces deux cas, il s'agit d'études observationnelles ; A milieu des Années 2010, une relation de cause à effet n'était pas démontrée[27],[28],[54].
  • Un risque accru de développement de polypes bénins à partir de glandes gastriques (à ne pas confondre avec une polypose des glandes gastriques) ; ces polypes ne causent pas de cancer et disparaissent avec l'interruption des IPP ; aucune corrélation n'a été trouvée entre l'utilisation d'IPP, ces polypes et le cancer[23] ou pré-cancer[56]. À partir de ces polypes, mais chez un patient ayant développé un cancer gastrique (pour d'autres raisons), le fait d'utiliser des IPP pourrait masquer ce cancer gastrique (ou d'autres problèmes gastriques graves). Les médecins devraient être mieux informés de cet effet[23].

Durée et arrêt du traitement

Depuis le début des années 2000, au vu des risques décrits ci-dessus, on estime que l'utilisation à long terme des IPP devrait être conditionnée à une évaluation en termes de bénéfices-risques pour le patient[23],[27],[n 5],[28],[n 6].

Selon les bonnes pratiques (telles que mises à jour en 2017) : après quatre semaines, si les symptômes sont résolus, tout traitement par IPP prescrit contre les brûlures d'estomac devrait être stoppé[30], de même pour les cas de reflux gastro-œsophagien ou une inflammation de l'œsophage si ces deux derniers n'étaient pas graves[30].
Par contre en cas d'endobrachyœsophage (œsophage de Barrett) ou d'un ulcère à l'estomac qui saigne, le traitement doit être poursuivi[30].

L’arrêt du traitement par les IPP peut entraîner un rebond sécrétoire acide (troubles gastriques, à l'origine du traitement, réapparaissant alors rapidement). Il est donc recommandé de diminuer progressivement la posologie avant l’arrêt du traitement[15] et/ou en demandant au patient de le prendre uniquement lorsque les symptômes sont présents[57].

Chimie thérapeutique

La chimie thérapeutique est la branche de la chimie s'intéressant à la création et modulation de composés chimiques entrant dans la composition des médicaments, que ce soit les principes actifs ou les excipients[58].

Propriétés physicochimiques générales

Compte tenu du nombre de chaînes hydrocarbonés et de groupe aromatiques en particulier, les IPP sont liposolubles avec des logP situés entre 2 et 3. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont tous des bases faibles, avec des pka compris entre 3,8 et 4,9[59]. Sous un pH de 4, ils subissent un réarrangement moléculaire, d'où la nécessité de développer des formes galéniques gastro résistantes pour leur utilisation thérapeutique.

Pharmacophore
Pharmacophore des IPP

Le pharmacophore est la partie pharmacologiquement active d'une classe de molécule. Elle est le squelette minimum nécessaire à l'action recherché de cette classe moléculaire.

Notes et références

Notes
  1. Erdogan et Rao 2015[33] : Small intestinal fungal overgrowth (SIFO) is characterized by the presence of excessive number of fungal organisms in the small intestine associated with gastrointestinal (GI) symptoms. Candidiasis is known to cause GI symptoms particularly in immunocompromised patients or those receiving steroids or antibiotics. However, only recently, there is emerging literature that an overgrowth of fungus in the small intestine of non-immunocompromised subjects may cause unexplained GI symptoms. Two recent studies showed that 26% (24/94) and 25.3% (38/150) of a series of patients with unexplained GI symptoms had SIFO. The most common symptoms observed in these patients were belching, bloating, indigestion, nausea, diarrhea, and gas. The underlying mechanism(s) that predisposes to SIFO is unclear but small intestinal dysmotility and use of proton pump inhibitors has been implicated. However, further studies are needed; both to confirm these observations and to examine the clinical relevance of fungal overgrowth, both in healthy subjects and in patients with otherwise unexplained GI symptoms.
  2. Fujimori 2015[34] : According to a recent report, PPIs provoke dysbiosis of the small intestinal bacterial flora, exacerbating nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal injury. Several meta-analyses and systematic reviews have reported that patients treated with PPIs, as well as post-gastrectomy patients, have a higher frequency of small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) compared to patients who lack the aforementioned conditions. Furthermore, there is insufficient evidence that these conditions induce Clostridium difficile infection. At this time, PPI-induced dysbiosis is considered a type of SIBO.
  3. Schepers et al. 2014[50] : It also seems to be the pathophysiological link between the use of proton pump inhibitors and increased cardiovascular event rate because these drugs bind and inhibit DDAH, the enzyme that degrades ADMA, which results in higher ADMA levels and a decrease in bioavailable NO.
  4. Schnoll-Sussman et Katz 2017[52] : The methodology of these studies allows us to find an association with these events but does not provide us with sufficient evidence to determine causality. In general, the findings of the available studies do not fit with our clinical experience nor is the magnitude of the association sufficient to result in a major change in our practice. Nevertheless, the recent literature has resulted in our careful reevaluation of PPI use across both FDA indications and in general.
  5. Freedberg et al. 2017[27] : Conclusions: Baseline differences between PPI users and non-users make it challenging to study potential PPI adverse effects retrospectively. Despite a large number of studies, the overall quality of evidence for PPI adverse effects is low to very low. When PPIs are appropriately prescribed, their benefits are likely to outweigh their risks. When PPIs are inappropriately prescribed, modest risks become important because there is no potential benefit. There is currently insufficient evidence to recommend specific strategies for mitigating PPI adverse effects.
  6. Vaezi et al. 2017[28] : In turn, this has caused unnecessary concern among patients and prescribers. The benefits of PPI therapy for appropriate indications need to be considered, along with the likelihood of the proposed risks. Patients with a proven indication for a PPI should continue to receive it in the lowest effective dose. PPI dose escalation and continued chronic therapy in those unresponsive to initial empiric therapy is discouraged.

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