Sertindole

Le sertindole est un médicament neuroleptique antipsychotique. Il a été mis au point par le laboratoire pharmaceutique danois H. Lundbeck A/S et commercialisé sous licence par les Laboratoires Abbott sous les noms de Serdolect et Serlect. Comme d'autres antipsychotiques atypiques, il a une activité antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2. Il est utilisé dans le traitement de la schizophrénie. Chimiquement, il est classé comme un dérivé de phénylindole.

Identification
Sertindole


Sertindole
Nom UICPA	1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophényl)-indol-3-yl]-1-pipéridyl]éthyl]imidazolidin-2-one
N^o CAS	106516-24-9
N^o ECHA	100.162.562
Code ATC	N05AE03
DrugBank	DB06144
PubChem	60149
ChEBI	9122
SMILES	Fc1ccc(cc1)n3c2ccc(Cl)cc2c(c3)C5CCN(CCN4C(=O)NCC4)CC5 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C24H26ClFN4O/c25-18-1-6-23-21(15-18)22(16-30(23)20-4-2-19(26)3-5-20)17-7-10-28(11-8-17)13-14-29-12-9-27-24(29)31/h1-6,15-17H,7-14H2,(H,27,31) InChIKey : GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C24H26ClFN4O/c25-18-1-6-23-21(15-18)22(16-30(23)20-4-2-19(26)3-5-20)17-7-10-28(11-8-17)13-14-29-12-9-27-24(29)31/h1-6,15-17H,7-14H2,(H,27,31) Std. InChIKey : GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₂₄H₂₆Cl F N₄O [Isomères]
Masse molaire[1]	440,941 ± 0,024 g/mol C 65,37 %, H 5,94 %, Cl 8,04 %, F 4,31 %, N 12,71 %, O 3,63 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	75%
Liaison protéique	99,5%
Métabolisme	Hepatique (principalement via les cytochromes P450 et P450 3A4)
Demi-vie d’élim.	3 jours
Excrétion	fécale et rénale (4% sous forme de métabolites ; 1% inchangé)
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Neuroleptique antipsychotique
Voie d’administration	orale
Grossesse	Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sertindole chez la femme enceinte
Caractère psychotrope
Catégorie	Antipsychotique atypique
Autres dénominations	SerLect, Serdolect, Sertindolum, 106516-24-9, Lu 23-174

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Il a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2003 mais n'est pas commercialisé en France (février 2007). Il n'est plus disponible dans certains pays où il a été commercialisé. Il n'est pas approuvé pour son utilisation aux États-Unis[2].

Indication

Le sertindole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

Contre-indications

Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie connues non corrigées.
Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de pathologies cardio-vasculaires avérées, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’arythmie ou de bradycardie (< 50 battements/min).
Le sertindole est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de QT long congénital et chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (QTc > 450 ms chez l’homme et QTc > 470 ms chez la femme).
Le sertindole est également contre-indiqué chez les patients traités par des médicaments connus pour entraîner un allongement significatif du QT. Les classes de médicaments concernées sont :
- les antiarythmiques de classes Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide),
- certains antipsychotiques (ex. : thioridazine),
- certains macrolides (ex. : érythromycine),
- certains antihistaminiques (ex. : terfénadine, astémizole),
- certains antibiotiques de la classe des quinolones (ex. : gatifloxacine, moxifloxacine).

Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l’intervalle QT sont également contre-indiqués comme le cisapride ou le lithium.

L’association du sertindole avec des médicaments inhibant les isoenzymes 3A du cytochrome P450 est contre-indiquée. Les classes de médicaments concernées sont :
- les antifongiques systémiques de type azolé (ex. : kétoconazole, itraconazole),
- certains macrolides (ex: érythromycine, clarithromycine),
- les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (exemple : indinavir),
- certains inhibiteurs calciques (ex. : diltiazem, vérapamil).

Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres médicaments connus pour inhiber les isoenzymes CYP3A, tels que par exemple la cimétidine, sont également contre-indiqués.

Le sertindole est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système et par fréquence[3] :

très fréquents (>10 %) ;
fréquents (1 - 10 %) ;
peu fréquents (0,1 – 1 %) ;
rares (0,01 – 0,1 %) ;
très rares (< 0,01 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents : hyperglycémie

Troubles du système nerveux

Fréquents : vertiges, paresthésies
Peu fréquents : syncope, convulsions, troubles moteurs (en particulier dyskinésie tardive)

Troubles du système cardio-vasculaire

Fréquents : œdèmes périphériques, hypotension orthostatique
Peu fréquents : torsades de pointes

Troubles du système respiratoire

Très fréquents : rhinite/congestion nasale
Fréquents : dyspnée

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : bouche sèche

Troubles du système génital

Fréquents : troubles de l’éjaculation (diminution du volume de l’éjaculat)

Autres

Fréquents : prise de poids, allongement du QT, hématurie, leucocyturie.

Synthèse

Synthèse du sertindole[4].

La synthèse du sertindole démarre avec le 5-chloro-1H-indole qui par réaction avec le réactif alkylant 1-fluoro-4-iodobenzène en présence de cuivre donne le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-1H-indole. Celui-ci réagit avec la pipéridin -4-one et HCl pour former le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)-1H-indole. L'hydrogénation avec H₂ du fragment 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl le transforme en pipéridin-4-yl sans contrôle sur la stéréochimie de l'atome de carbone 4. Enfin, une seconde alkylation avec la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one fournit le sertindole.

Notes et références

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
(en) « Serdolect Approval Status », sur Drugs.com, septembre 2014 (consulté le 14 octobre 2014).
Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(en) Jens Perregaard, Joern Arnt, Klaus P. Boegesoe, John Hyttel, Connie Sanchez, « Noncataleptogenic, centrally acting dopamine D-2 and serotonin 5-HT2 antagonists within a series of 3-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles », J. Med. Chem., vol. 35, n^o 6,‎ 1992, p. 1092–1101 (DOI 10.1021/jm00084a014).

Voir aussi

Bibliographie

(en) Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP, Lässig B, Salanti G, Davis JM., « Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis », Lancet, vol. 382, n^o 9896,‎ 2013, p. 951-962 (PMID 23810019, lire en ligne)

Articles connexes

Antipsychotique typique

Liens externes

Sertindole dans la schizophrénie, Centre Cochrane Français.

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[2] (en) « Serdolect Approval Status », sur Drugs.com, septembre 2014 (consulté le 14 octobre 2014).

[3] Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

[4] (en) Jens Perregaard, Joern Arnt, Klaus P. Boegesoe, John Hyttel, Connie Sanchez, « Noncataleptogenic, centrally acting dopamine D-2 and serotonin 5-HT2 antagonists within a series of 3-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles », J. Med. Chem., vol. 35, n^o 6,‎ 1992, p. 1092–1101 (DOI 10.1021/jm00084a014).