عدم استقرار الجينوم

عادةً، تُظهر جميع الخلايا في الفرد من نوع معين (نبات أو حيوان) عددًا ثابتًا من الكروموسومات، والتي تشكل ما يُعرف بالنمط النووي الذي يحدد هذا النوع (طالع أيضًا قائمة بالكائنات الحية حسب عدد الكروموسومات)، على الرغم من أن بعض الأنواع تقدم تقلبية عالية جدا في النمط النووي. في البشر، تحدث الطفرات التي من شأنها أن تغير الحمض الأميني داخل منطقة ترميز البروتين في الجينوم بمعدل 0.35 لكل جيل (أقل من بروتين طفري واحد لكل جيل). في بعض الأحيان، في الأنواع ذات النمط النووي المستقر، يمكن ملاحظة الاختلافات العشوائية التي تعدل العدد الطبيعي للكروموسومات.[4]

في حالات أخرى، هناك تعديلات هيكلية وبنيوية (عمليات انتقال الكروموسومات، عمليات الحذف ...) التي تعمل على تعديل تكملة الكروموسومات. في هذه الحالات، يُشار إلى أن الكائن المصاب يعاني من عدم استقرار الجينوم (أيضًا عدم الاستقرار الجيني، أو حتى عدم الاستقرار الكروموسومي). غالبًا ما تؤدي عملية عدم استقرار الجينوم إلى حالة اختلال الصيغة الصبغية، حيث تقدم الخلايا عددًا كروموسوميًا إما أعلى أو أقل من المكمل الطبيعي للأنواع.

من بين حوالي 200 اضطراب عصبي وعضلي، 15 لها صلة واضحة بخلل موروث أو مكتسب في أحد مسارات إصلاح الحمض النووي أو الإجهاد التأكسدي السام الجيني المفرط.[6][7]خمسة منهم (جفاف الجلد المصطبغ، متلازمة كوكايين، حثل كبريتي شعري، متلازمة داون، متلازمة ثلاثية A) لديهم خلل في مسار ترميم استئصال النوكليوتيدات. يبدو أن ستة (رنح نخاعي مخيخي مع اعتلال عصبي عصبي -1، ومرض هنتنغتون، ومرض ألزهايمر، ومرض باركنسون، ومتلازمة داون، والتصلب الجانبي الضموري) ناتجة عن زيادة الإجهاد التأكسدي، وعدم قدرة مسار ترميم استئصال القاعدة على التعامل مع الأضرار التي تلحق بالحمض النووي. غالبًا ما يكون لأربعة منهم (مرض هنتنغتون، رنح شوكي مخيخي مختلف، رنح فريدريك وحثل التأتر العضلي من النوعين 1 و 2) توسع غير عادي في التسلسلات المتكررة في الحمض النووي، والذي يُحتمل أن يُعزى إلى عدم استقرار الجينوم. أربعة (رنح - توسع الشعيرات، اضطراب شبيه برنح - توسع الشعيرات، متلازمة كسر نيميغن ومرض الزهايمر) لديها خلل في الجينات المشاركة في إصلاح فواصل الحمض النووي المزدوجة. بشكل عام، يبدو أن الإجهاد التأكسدي هو سبب رئيسي لعدم الاستقرار الجيني في الدماغ. ينشأ مرض عصبي معين عندما يكون المسار الذي يمنع الإجهاد التأكسدي فيه خلل ما، أو يكون مسار ترميم الحمض النووي، الذي عادةً ما يصلح الضرر الناجم عن الإجهاد التأكسدي، ناقصًا.

عدم استقرار الجينوم هو سمة من سمات معظم أنواع السرطان. يمكن فهم الآليات المحتملة التي تؤدي إلى عدم الاستقرار الجيني من خلال مراجعة دراسات التسلسل عالية الإنتاجية الحديثة للسرطانات البشرية. في السرطانات التي يكون لها عامل جيني أو وراثي، والتي تتميز إما بعدم استقرار الساتل الميكروي أو عدم استقرار الكروموسومات، فإن الأساس لعدم الاستقرار الجيني هو الطفرات التي تحدث في جينات إصلاح الحمض النووي. في السرطانات المتفرقة (غير الوراثية)، لا يرجع عدم الاستقرار الجيني، على الأقل في المراحل المبكرة من تطور السرطان، إلى طفرات في جينات إصلاح الحمض النووي أو جينات نقاط التفتيش الميتوزية.[8]

يشير نمط الطفرات في السرطانات البشرية المتفرقة إلى أن الضغط الانتقائي لطفرات الجين الكابت للورم p53 أي(TP53) مرتبط بتلف الحمض النووي، بدلاً من تنشيط p14ARF. قد يرتبط عدم الاستقرار الجيني في السرطانات البشرية المتفرقة بتلف الحمض النووي الناجم عن الجينات الورمية. يشير تحليل دراسات التسلسل عالية الإنتاجية الحديثة للسرطانات البشرية إلى أنه يمكن إضافة عدم الاستقرار الجيني إلى السمات المميزة الأصلية للسرطان، وأنه يمكن توحيد اثنين من السمات المميزة السابقة، وهما الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو وعدم الحساسية للإشارات المضادة للنمو، إلى واحد.[8]

• عدم استقرار الكروموسوم
• عدم استقرار الساتل الميكروي

1. Darmon, Elise؛ Leach, David R. F. (2014-3)، "Bacterial Genome Instability"، Microbiology and Molecular Biology Reviews : MMBR، 78 (1): 1–39، doi:10.1128/MMBR.00035-13، ISSN 1092-2172، PMID 24600039، مؤرشف من الأصل في 12 يوليو 2019. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
2. Schmitt, Michael W.؛ Prindle, Marc J.؛ Loeb, Lawrence A. (2012-9)، "Implications of genetic heterogeneity in cancer"، Annals of the New York Academy of Sciences، 1267: 110–116، doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x، ISSN 0077-8923، PMID 22954224، مؤرشف من الأصل في 2 يناير 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
3. Møller, Peter (2005)، "Genotoxicity of environmental agents assessed by the alkaline comet assay"، Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology، 96 Suppl 1: 1–42، ISSN 1742-7835، PMID 15859009، مؤرشف من الأصل في 12 يوليو 2020.
4. Keightley, Peter D. (2012-2)، "Rates and Fitness Consequences of New Mutations in Humans"، Genetics، 190 (2): 295–304، doi:10.1534/genetics.111.134668، ISSN 0016-6731، PMID 22345605، مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
5. Rodarte-Ramon, Ubaldo Sergio (01 نوفمبر 1970)، "Isolation and genetic characterization of recombination deficient mutants in saccharomyces cerevisiae"، مؤرشف من الأصل في 27 يوليو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: Cite journal requires |journal= (مساعدة)
6. Subba Rao, Kalluri (2007-03)، "Mechanisms of Disease: DNA repair defects and neurological disease"، Nature Clinical Practice Neurology (باللغة الإنجليزية)، 3 (3): 162–172، doi:10.1038/ncpneuro0448، ISSN 1745-8358، مؤرشف من الأصل في 3 يناير 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
7. Jeppesen, Dennis Kjølhede؛ Bohr, Vilhelm A.؛ Stevnsner, Tinna (2011-7)، "DNA Repair Deficiency in Neurodegeneration"، Progress in neurobiology، 94 (2): 166–200، doi:10.1016/j.pneurobio.2011.04.013، ISSN 0301-0082، PMID 21550379، مؤرشف من الأصل في 3 يناير 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
8. Negrini, Simona؛ Gorgoulis, Vassilis G.؛ Halazonetis, Thanos D. (2010-03)، "Genomic instability — an evolving hallmark of cancer"، Nature Reviews Molecular Cell Biology (باللغة الإنجليزية)، 11 (3): 220–228، doi:10.1038/nrm2858، ISSN 1471-0080، مؤرشف من الأصل في 7 نوفمبر 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)

• بوابة طب
• بوابة علم الأحياء
• بوابة علم الأحياء الخلوي والجزيئي
• بوابة علم الوراثة