Laboratory of Molecular Biology

Max Perutz, après une formation de premier cycle en chimie organique, quitte l'Autriche en 1936 et vient à l'Université de Cambridge pour étudier en vue de l'obtention d'un doctorat, rejoignant l'équipe de recherche sur la cristallographie aux rayons X dirigée par JD Bernal. Dans le laboratoire Cavendish, il commence le travail de sa vie sur l'hémoglobine. La mort de Lord Rutherford conduit son successeur, Lawrence Bragg, un pionnier de la cristallographie aux rayons X, à devenir le nouveau directeur du laboratoire Cavendish en 1938. À ses débuts, Bragg est un partisan majeur de Perutz et de son groupe.

Après la Seconde Guerre mondiale, de nombreux physiciens se tournent vers la biologie, apportant avec eux une nouvelle façon de penser et leur expertise. En 1946, John Kendrew rejoint le groupe de Perutz pour étudier la myoglobine, une protéine étroitement liée à l'hémoglobine. En 1947, le Medical Research Council (MRC), sous la direction de son secrétaire Harold Himsworth, décide de former et de soutenir la «MRC Unit for the Study of the Molecular Structure of Biological Systems» (L'Unité MRC pour l'étude de la structure moléculaire des systèmes biologiques). Le groupe, qui comprend également en 1948 Hugh Huxley travaillant sur les muscles, est rejoint en 1949 par Francis Crick, qui a d'abord travaillé sur la cristallographie des protéines. En 1951, ils sont rejoints par James Watson .

1953 est une annus mirabilis : Watson et Crick découvrent la structure à double hélice de l'ADN, qui révèle que les informations biologiques sont codées dans une structure linéaire et comment ces informations peuvent être reproduites pendant la division cellulaire. Perutz découvre que les structures tridimensionnelles détaillées des protéines, telles que la myoglobine et l'hémoglobine, peuvent, en principe, être résolues par analyse aux rayons X en utilisant une technique de marquage des atomes de métaux lourds. Hugh Huxley découvre que la contraction musculaire fonctionne par un mécanisme de filament coulissant.

En 1957, le nom du groupe devient «Unité MRC de biologie moléculaire». Cette même année, Vernon Ingram (en) découvre que la drépanocytose est causée par un seul changement d'acides aminés dans la molécule d'hémoglobine et Sydney Brenner rejoint l'unité. En 1958, la revue de Crick «On Protein Synthesis» parait: elle expose pour la première fois le dogme central de la biologie moléculaire, l' hypothèse de séquence et l' hypothèse d'adaptateur . En 1961, Brenner aide à découvrir l'ARN messager et établit avec Crick que le code génétique est lu en triplets.

Tout ce travail a été accompli dans un bâtiment temporaire d'un étage (The Hut), quelques chambres dans l'aile Austin, une chambre avec une façade en verre adossée (The Greenhouse) et un court couloir fermé (The Gallery) dans le Laboratoire de Cavendish[1].

Le bâtiment LMB jusqu'en 2012. La structure blanche est une nouvelle salle de conférence ajoutée à l'ancien bâtiment.

La MRC a construit un nouveau laboratoire à la périphérie de Cambridge - le LMB - dans lequel l'unité de Cavendish a emménagé au début de 1962. De plus, l' unité de Fred Sanger qui avait été hébergée dans le département de biochimie de l'Université les a rejoints, tout comme Aaron Klug de Londres. Sanger avait inventé des méthodes pour déterminer la séquence d'acides aminés dans une protéine: il a reçu le prix Nobel de chimie en 1958 pour la première séquence protéique, celle de l'insuline. Le nouveau laboratoire a été ouvert par la reine Elizabeth II en 1962. Plus tard cette année-là, Kendrew et Perutz ont partagé le prix Nobel de chimie et Crick et Watson ont reçu une part du prix Nobel de physiologie ou médecine. Le bâtiment LMB a été intégré au nouveau complexe hospitalier d'Addenbrooke, car il a été construit dans les années 1970[2].

Le nouveau LMB avait Perutz comme président et comprenait 3 divisions: Structural Studies, dirigée par Kendrew; Génétique moléculaire (Crick); Chimie des protéines (Sanger). En tout, il y avait environ 40 scientifiques, mais ce nombre a rapidement augmenté, en particulier avec un afflux important de visiteurs post-doctoraux en provenance des États-Unis[1].

Au cours de la prochaine décennie, la biologie moléculaire du monde entier a prospéré, les os des années 1950 se recouvrant maintenant de chair. Les structures atomiques 3D détaillées d'une série de protéines et leur fonctionnement ont été déduites. Il s'agit notamment de la myoglobine, de l'hémoglobine et de la chymotrypsine, la dernière de David Blow (en). Le code génétique, à partir de preuves à travers le monde, a été assemblé par Crick. Des signaux de ponctuation dans l'ARN messager - où commencer à traduire l'ARN en une séquence protéique, et où s'arrêter - ont été découverts par une stagiaire postdoctorale Joan A. Steitz[3]. Crick a suggéré comment les molécules d'ARNt - ses adaptateurs originaux - lisent le messager dans son hypothèse d'oscillation. Sanger a conçu de nouvelles méthodes pour séquencer les molécules d'ARN, puis plus tard pour les molécules d'ADN (pour lesquelles il a reçu un deuxième prix Nobel de chimie en 1980). Beaucoup plus tard, cette lignée a été étendue pour inclure la détermination de la séquence de génomes entiers, dans laquelle John Sulston a joué un rôle clé. La façon dont les molécules précurseurs d'ARNt sont traitées pour donner un ARNt fonctionnel a été élucidée par John Smith et Sid Altman, ce qui a conduit plus tard à la découverte de ribozymes. La structure atomique de la première molécule d'ARNt a été résolue et des doigts de zinc découverts par Klug (qui a reçu le prix Nobel de chimie en 1982). La structure de l'ATP synthase a été résolue par John E. Walker et Andrew Leslie, pour lesquels Walker a partagé le prix Nobel de chimie en 1997[1]. La structure du ribosome a été résolue par Venkatraman Ramakrishnan, pour lequel il a partagé le prix Nobel de chimie en 2009[4].

Un laboratoire dans le nouveau bâtiment LMB en juin 2013

Vers la fin de la décennie des années 60, il semblait que de nouveaux problèmes en biologie pourraient être résolus en utilisant les approches qui se sont avérées si efficaces en biologie moléculaire.

Sydney Brenner a commencé à travailler sur la génétique des nématodes C.elegans en 1965. Ce groupe s'est élargi, en particulier avec de nombreux visiteurs étrangers qui forment aujourd'hui le cœur de la recherche C.elegans . Sulston a déterminé la lignée cellulaire de ce petit ver et John Graham White le schéma de câblage complet de son système nerveux. Robert Horvitz, qui a contribué à la lignée cellulaire, devait partager le prix Nobel de physiologie ou médecine avec Brenner et Sulston en 2002. Jonathan Hodgkin a établi la voie génétique chez C.elegans qui contrôle la détermination du sexe. John Gurdon a développé l'utilisation de l'ovocyte de grenouille pour traduire les ARNm, partageant le prix Nobel 2012 pour la physiologie ou la médecine pour ses travaux antérieurs montrant que l'information génétique reste intacte pendant le développement.

Peter Lawrence est venu étudier la formation des configurations, aidant à découvrir comment les compartiments de la drosophile déterminent le plan corporel de la mouche. Sous son influence, Crick s'est également intéressé aux gradients morphogénétiques et à la façon dont ils peuvent aider à spécifier les modèles biologiques.

César Milstein travaille depuis de nombreuses années sur la variation des anticorps. Il a été rejoint par Georges Köhler et, ensemble, ils ont découvert comment produire des anticorps monoclonaux. Pour cela, ils ont partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1984. Cette zone a été étendue par Greg Winter [5] qui a été le pionnier de l'ingénierie des anticorps pour fabriquer de nouveaux anticorps humains et fragments d'anticorps. Les anticorps monoclonaux et leurs fragments revêtent aujourd'hui une importance médicale majeure.

Michaël Neuberger (en) a découvert le mécanisme par lequel la diversification des anticorps se produit par la désaminase induite par l' activation (cytidine) . Cette découverte fondamentale est la clé de voûte de la compréhension du mécanisme moléculaire par lequel les organismes peuvent produire un répertoire diversifié d'anticorps pour reconnaître de nouveaux agents pathogènes. Ceci est d'une plus grande importance dans la compréhension du rôle de la mutagenèse dirigée et de la réparation de l'ADN en physiologie. Enfin, les mécanismes moléculaires élucidés par Neuberger peuvent être d'une grande importance pour comprendre le schéma mutationnel des kataegis dans le cancer du sein. Malheureusement, Michael Neuberger est décédé d'un myélome - dont l'ironie n'a pas été perdue pour lui.

Atrium du nouveau bâtiment la nuit

L'accent mis sur la biologie moléculaire classique s'est déplacé vers la biologie cellulaire et le développement, de sorte que la division de génétique moléculaire a été renommée Biologie cellulaire. Mark Bretscher a découvert la manière topologique dont les protéines sont disposées dans la membrane érythrocytaire humaine et son asymétrie phospholipidique. Richard Henderson et Nigel Unwin ont développé la cristallographie électronique pour déterminer la structure des réseaux bidimensionnels, en l'appliquant à la protéine bactérienne violette, la bactériorhodopsine. Barbara Pearse a découvert les principaux composants des vésicules enduites de clathrine, les structures formées au cours de l'endocytose, et une structure à faible résolution du réseau en forme de cage autour d'eux a été déterminée. La façon dont les protéines sont localisées dans différentes parties de la cellule - comme le réticulum endoplasmique, l'appareil de Golgi ou la membrane plasmique - et son rôle dans la polarité cellulaire, ont été élucidées par Bretscher, Hugh Pelham [6] et Sean Munro. Les corps polaires du fuseau - les grandes structures des cellules de levure qui agissent comme les foyers vers lesquels les chromosomes sont déplacés pendant la mitose - ont été purifiés et une structure à basse résolution d'entre eux déduite par John Kilmartin[7].

La structure des chromosomes a suscité un intérêt continu. Cela a été initié par un visiteur, Roger Kornberg, qui a découvert le premier niveau de condensation de l'ADN, le nucléosome, et continue en mettant l'accent sur la compréhension des ordres supérieurs de l'ADN pliant.

Une nouvelle division de neurobiologie a été créée en 1993 avec une grande variété de sujets. Unwin a développé la cristallographie électronique et résolu la structure du récepteur de l'acétylcholine, qui active de nombreux neurones. Michel Goedert a identifié des protéines variantes associées à la maladie d'Alzheimer .

Les avancées scientifiques dépendent souvent des avancées technologiques: le LMB a été à l'avant-garde de bon nombre d'entre elles. Quelques exemples majeurs incluent le séquençage d'acide nucléique, l'ingénierie des protéines et des anticorps, la construction de nouveaux équipements à rayons X et l'invention du microscope confocal à balayage[1].

Le LMB abrite également un certain nombre de scientifiques émérites, conservant un intérêt de recherche dans le laboratoire après leur retraite officielle [11] notamment: