Celiaquía

Puede debutar en los lactantes en los primeros 6 meses de la vida, provocada probablemente por la exposición a los niveles de gliadina no degradada presentes en la leche materna (superiores en el calostro) de mujeres que ingieren una dieta no exenta de gluten, pero lo más habitual es que se manifieste de forma más evidente, a partir de los 6 meses de vida, cuando comienzan a tomar los bebés las papillas de cereales en la alimentación, elaboradas habitualmente con harina de trigo. Existe un debate muy prolongado, acerca de cuándo se debería de introducir el gluten en la dieta del bebé. La opinión más generalizada y lo que parece más conveniente sería retrasarlo lo más posible, hasta que al menos haya cumplido el primer año.[111][112]

En los niños, la celiaquía suele debutar a partir de los 6 meses de edad y en las formas con síntomas digestivos intensos, aparece por lo general antes de los 2 años. Se presenta habitualmente en forma de intolerancia alimenticia, con náuseas y vómitos de repetición, acompañados normalmente de un cuadro de diarrea crónica, con distensión abdominal, pérdida de peso y retraso de crecimiento, que constituyen la denominada “forma clásica” o “tríada” característica de la enfermedad. Pero también se presenta con relativa frecuencia con síntomas variados tales como la falta de apetito, vómitos, irritabilidad e incluso estreñimiento pertinaz, que puede ser muy llamativo y en ocasiones se convierte en el síntoma principal.[27]

La escala de Bristol sirve para clasificar las heces según su apariencia y consistencia.

Cuando la enfermedad aparece más tardíamente, en niños mayores de 2 años, o en la adolescencia, pueden aparecer diversas manifestaciones extraintestinales, tales como anemia ferropénica, cefaleas migrañosas, artritis, pruebas hepáticas alteradas, síntomas neurológicos y afectación cutánea, entre otros.[113]

Las formas de presentación en el niño mayor (a partir de la edad de 2 años)[41] y en el adulto son muy variadas y menos características, por lo que se denominan «formas atípicas» o «no clásicas». La diarrea aparece en menos del 50 % de los pacientes y la pérdida de peso es poco llamativa.[114][115] De hecho, tanto niños como adultos con la enfermedad activa pueden desarrollar obesidad. Más del 50 % de los adultos presenta sobrepeso en el momento del diagnóstico y solo el 15 % está por debajo de su peso normal, con tasas algo inferiores en los niños.[51]

En los adultos, la enfermedad celíaca se presenta con una frecuencia 2-3 veces mayor en las mujeres que en los varones, igual que ocurre en la mayor parte de las enfermedades autoinmunes. También la anemia ferropénica y la osteoporosis son procesos frecuentemente asociados con la celiaquía, especialmente en la mujer,[27] en las que se comete con frecuencia el error de atribuir la presencia de anemia ferropénica a los sangrados menstruales, sin realizar otras evaluaciones.[116]

Asimismo, los niveles de calcio sanguíneo no son indicativos del estado de la masa ósea, para lo que se requiere una densitometría, la cual no se suele realizar hasta el momento de la menopausia, por lo que muchos cuadros de descalcificación pasan inadvertidos durante la mayor parte de la vida de la paciente.[117]

Iceberg de la enfermedad celíaca. Más del 75 % de los casos de enfermedad celíaca (parte oculta) corresponde a las formas no clásicas, que suelen pasar sin diagnosticar.

Se ha descrito que la sintomatología de la celiaquía podría compararse gráficamente como un “iceberg”, en el que la parte visible y clínicamente manifiesta corresponde a las denominadas “formas clásicas”, que predominan en la temprana infancia, mientras que las “formas no clásicas” u oligosintomáticas son las que aparecen de forma predominante en los niños mayores de 2 años, adolescentes y adultos en general, constituyendo su parte oculta muy importante, ya que representan más del 75 % de los casos.[27][41]

Las manifestaciones extra-digestivas pueden ser múltiples y de naturaleza muy variada, como son la anemia crónica, la osteoporosis, el estreñimiento, diversos síntomas y signos neurológicos, lesiones cutáneas del tipo de la dermatitis herpetiforme, hipoproteinemia, hipocalcemia y/o pruebas de función hepática persistentemente alteradas.[118] Muchas de ellas están en relación con la presencia de carencias crónicas de diversos oligoelementos, por su dificultad de absorción intestinal, y otras son de carácter autoinmune. En conjunto forman una «amalgama proteiforme» de enfermedades asociadas, todas ellas con un denominador común, que es la intolerancia al gluten (Tabla 1).

Muchos pacientes presentan una larga historia de la enfermedad, basada en diversas y reiteradas molestias digestivas y extra-digestivas asociadas, que han precisado múltiples hospitalizaciones, habiendo recibido diferentes diagnósticos no bien definidos llegando incluso a someterse a diversas intervenciones quirúrgicas innecesarias, con indicaciones poco claras, antes de llegar al diagnóstico definitivo de enfermedad celiaca.[119]

En ocasiones, esta se diagnostica a través de una endoscopia digestiva alta indicada por otros motivos, como pueden ser síntomas de reflujo gastroesofágico o anemia crónica de origen no aclarado, y por esta razón se recomienda la toma de biopsias duodenales múltiples de forma rutinaria ante la menor duda o sospecha, para poder así confirmar su presencia, evitando tener que repetir la prueba, que resulta molesta por lo general.[120]

Hombro y espalda.

Superficie extensora de las rodillas.

Vesículas e hinchazón en los dedos de las manos, también frecuentes en pies.

Dermatitis herpetiforme.

Los pacientes con dispepsia funcional o síndrome de intestino irritable, de acuerdo con los criterios clínicos de Roma III, pueden ser en realidad celíacos en un 30-60 % de los casos, ya que presentan una sintomatología muy similar y el diagnóstico de estos procesos funcionales es en gran parte realizado por exclusión de otros procesos orgánicos digestivos, pero sin realizar, por lo general, ni pruebas funcionales ni toma de biopsias duodenales.[121]

Las lesiones cutáneas que se agrupan bajo la denominación de dermatitis herpetiforme (DH) son muy características en la celiaquía. Se caracterizan por la aparición de múltiples vesículas, conteniendo un líquido de color claro o ambarino, que evolucionan con la aparición de costras y fisuras. Se distribuyen por cualquier parte del cuerpo, pero tienen especial predilección por la superficie extensora de las extremidades (codos y rodillas), así como por las palmas de las manos, planta de los pies, pudiendo afectar también al cuero cabelludo. Suelen tener un predominio por zonas de roces y presentan una distribución simétrica por lo general, afectando simultáneamente a ambos brazos o piernas. También pueden afectar al abdomen y ambos glúteos. Se acompañan de intenso picor, apareciendo con una frecuencia de uno por cada 4 pacientes celíacos (25 %).[122][123]

Tanto la exposición a los rayos ultravioletas de la luz solar como los microtraumas son factores externos desencadenantes, que favorecen la aparición y mantenimiento de las lesiones cutáneas típicas de la dermatitis herpetiforme.[124]

Son tan características, que se consideran “la enfermedad celíaca de la piel”, así como la «tarjeta de visita» del paciente celíaco, ya que su hallazgo aparece solo en individuos celiacos y, por tanto, su presencia por sí sola es un pilar fundamental para el diagnóstico de la celiaquía. Desaparecen por completo con la dieta sin gluten (DSG), que constituye su mejor y único tratamiento. Las lesiones cutáneas pueden reaparecer en pacientes que tienen en apariencia un buen seguimiento de la DSG, por transgresiones de la dieta tanto voluntarias como inadvertidas.[123]

Muchas personas celíacas sin diagnosticar infravaloran sus múltiples y frecuentes molestias, tanto digestivas como generales, porque se han acostumbrado a vivir con un estado de mala salud crónica como si fuera normal, y solo son capaces de reconocer que en realidad sí tenían síntomas relacionados con la enfermedad celíaca cuando comienzan la dieta sin gluten y se hace evidente la mejoría, en contraste con la situación previa a la dieta.[42][43] Es difícil relacionar con la ingesta de gluten la aparición de los diversos y variados síntomas digestivos y extra-digestivos que presenta la celiaquía, por diversas razones que se exponen a continuación.

El gluten está presente en nuestra alimentación de manera continuada y de forma ininterrumpida, desde los primeros meses de la vida. Se ha confirmado la presencia en leche materna de altos niveles de gliadina no degradada (superiores en el calostro) en las mujeres que se alimentan de una dieta normal, que el bebé ingiere durante la lactancia.[125] Posteriormente, se introduce en la alimentación, generalmente a partir de los 6 meses de edad, en forma de cereales, papillas, panes, galletas, aditivos, etc.

En la práctica sucede que normalmente estamos comiendo gluten inadvertidamente en cualquiera de las comidas diarias en principio aparentemente libres de gluten, bien como aditivo o bien como consecuencia de la existencia de contaminaciones cruzadas.[42][126] A ello hay que sumar que las reacciones que origina pueden ser retardadas, horas, días o incluso semanas,[9] y que las lesiones causadas por el gluten en la mucosa duodenal tardan en desaparecer por completo de dos a cinco años desde el comienzo de la supresión estricta del gluten en la alimentación.[10]

Asimismo, el gluten ejerce un efecto opioide sobre el tubo digestivo, adormeciendo y ocultando sus reacciones naturales, y enmascarando el daño intestinal.[61][44] En ocasiones sucede que se pueden notar las intolerancias a otros alimentos (la más típica a la lactosa), pero pasan inadvertidas las reacciones al ingerir el gluten.

Además, hemos aprendido a convivir, aceptándolos como normales, con los numerosos síntomas digestivos difusos que alertan sobre la presencia de una posible celiaquía o de una sensibilidad al gluten no celíaca, que se suelen presentar de manera fluctuante e incluso con largos períodos de completa remisión, tales como malas digestiones, gases, distensión abdominal, heces deshechas, intolerancias a alimentos, etc.[118][127][128][129] Una gran parte de estos pacientes nunca consulta con el médico y quienes lo hacen, a menudo presentan un alto grado de ansiedad debido a la persistencia de sus síntomas, lo que provoca que el médico emita en ocasiones un juicio de neuroticismo, hipocondriasis o trastorno por somatización;[130] cerca del 60 % han sido diagnosticados de uno o más trastornos funcionales digestivos; y más de la mitad han sido sometidos a diversos estudios radiológicos y/o endoscópicos, sin obtener resultados para el alivio de sus síntomas.[131] La celiaquia es un trastorno de base genética de elevada penetrancia y con un muy alto porcentaje de infradiagnósticos, pues se estima que aproximadamente el 70-90 % de los celíacos está sin diagnosticar en la actualidad.[99][100][101][102][103] La posibilidad de existencia de casos sin reconocer entre familiares es, por tanto, muy elevada, lo que contribuye a esa aceptación de síntomas en el seno de las familias y a que no sean reconocidos como señales de alarma.

Se debe considerar que:

• No existe un patrón común para poder encajar a todos los pacientes celíacos, ya que su sintomatología clínica es muy variada.
• Las formas de presentación de la enfermedad celíaca más frecuentes son las denominadas "no clásicas", que predominan en los adultos, pero que también aparecen en niños por encima de los 2 años y en jóvenes a cualquier edad.
• Las formas clásicas únicamente aparecen en niños menores de 2 años.
• Las presentaciones clínicas son múltiples y variadas, con presencia de uno o varios síntomas, signos y/o enfermedades asociadas, y variaciones en el mismo sujeto dependiendo de la edad.
• Es habitual presentar formas asintomáticas a pesar de estar activa la enfermedad, especialmente durante la adolescencia.
• Es preciso realizar una historia clínica completa desde la infancia del paciente, con búsqueda activa de la presencia de cualquier síntoma, signo y/o enfermedades asociadas, teniendo en cuenta las distintas manifestaciones de la enfermedad en el mismo sujeto, dependiendo de la edad.
• La presencia de otros casos en la familia, ayuda a orientar el diagnóstico. La enfermedad celíaca es una enfermedad autoinmune de base genética de elevada penetrancia y con un muy elevado porcentaje de infradiagnósticos (90 % de celíacos sin diagnosticar). Se debe realizar un estudio familiar buscando casos potenciales o manifiestos, que estaban previamente desconocidos.
• La enfermedad celíaca se puede presentar a cualquier edad de la vida y hasta un 20 % de los casos se diagnostica en pacientes mayores de 60 años.

Los familiares de primer grado de un caso confirmado con biopsia duodenal presentan una prevalencia media en torno al 12 %. Los de segundo grado también tienen mayor grado de afectación que la población general, como se pone de manifiesto al realizar estudios familiares, que son muy convenientes siempre que se diagnostique a un paciente de enfermedad celíaca.[134][135]

Los pacientes con síndrome de Down presentan celiaquía asociada con una frecuencia aumentada, del orden del 5-12 %. También está incrementada en otras alteraciones genéticas como el síndrome de Turner, el síndrome de Williams, el déficit de IgA y una gran variedad de procesos de naturaleza autoinmunitaria. Por ejemplo, los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1 presentan una elevada frecuencia de enfermedad celíaca asociada, en un porcentaje que oscila entre el 3 y el 8 %. El tratamiento de la celiaquía con la dieta sin gluten (DSG) en la diabetes juvenil no es capaz de curarla, pero facilita enormemente la consecución de un mejor control metabólico, ayuda a prevenir ciertas complicaciones, mejora la calidad de vida de los pacientes y reduce notablemente las necesidades de insulina.[136]

Las enfermedades tiroideas se asocian con la enfermedad celíaca con una frecuencia media en torno al 5 %, pueden cursar con hiperfunción, hipofunción o normofunción y muestran una elevada prevalencia de anticuerpos antitiroideos positivos (en torno al 25 % de los casos). Al igual que ocurre en los diabéticos, en la mayor parte de los casos la DSG ayuda a corregir la disfunción tiroidea asociada, permite disminuir la dosis del tratamiento hormonal sustitutivo, e incluso consigue que este pueda retirarse.[137]

Además de la dermatitis herpetiforme, ejemplo claro de enfermedad cutánea inducida por el gluten, con manifestaciones extradigestivas asociadas,[122] la celiaquía puede presentarse asociada a muchas otras enfermedades de diversos órganos y de diversa naturaleza, como hepáticas, neurológicas, óseas, reumatológicas, cardíacas y renales, así como con diversas colagenosis y otros procesos varios.[138] [139][140] [141] (Tabla 2).

Algunos autores, como Ventura et al,[142] han relacionado la presencia de procesos autoinmunitarios en la enfermedad celíaca con el tiempo de exposición al gluten. Así, cuando la enfermedad se diagnostica tardíamente en la infancia o en la juventud, se estima que el riesgo relativo de presentar algún proceso autoinmunitario asociado a lo largo de la vida es de unas 7 veces mayor.

Círculo vicioso de demora en el diagnóstico de la enfermedad celíaca, por el desconocimiento de sus múltiples manifestaciones o de los protocolos diagnósticos actuales.[14] (Clic para ampliar)

Lo principal para conseguir el diagnóstico de la enfermedad celíaca radica en que el médico piense en su posible existencia y la incluya en el diagnóstico diferencial, considerando la amplia variedad de signos y síntomas distintos que pueden aparecer en cada paciente, o en el mismo paciente por temporadas, y que hacen que pueda ser confundida u ocultada por muchos otros trastornos.[19][27][47][48][45] [146] El hecho de que la celiaquía curse con frecuencia con síntomas digestivos leves o inexistentes, pero con diversas enfermedades asociadas y síntomas no digestivos, hace que permanezca sin reconocer, pues los esfuerzos médicos se centran en diagnosticar y tratar las complicaciones, pero no se busca un posible origen en la enfermedad celiaca.[14]

Para realizar su diagnóstico, es imprescindible recoger una cuidadosa historia clínica del paciente, incluyendo sus antecedentes desde la temprana infancia, relacionando sus molestias con la ingestión de alimentos ricos en gluten, así como elaborar una completa historia familiar de celiaquía, problemas digestivos y una búsqueda activa de las enfermedades más frecuentemente asociadas a la celíaca, tales como trastornos autoinmunes, rinitis crónica recurrente, episodios de faringoamigdalitis, otitis, sinusitis, asma bronquial y otros procesos de naturaleza inmuno-alérgica.[45]

No existe ninguna prueba que por sí sola sea capaz de diagnosticar la enfermedad celíaca de manera concluyente o, por el contrario, excluirla definitivamente.[27][40]

Hay que reconocer la presencia de la celiaquía ante una amplia variedad de síntomas en apariencia independientes y dispersos, en combinación con una serie de alteraciones de laboratorio e histopatológicas. Como se llega más fácilmente al diagnóstico es con la combinación de los datos clínicos, analíticos, de la biopsia duodenal y de la respuesta a la dieta sin gluten (DSG).[27]

Para el estudio de las biopsias duodenales, es fundamental recurrir a la utilización sistemática de la clasificación de Marsh en todos los servicios de Anatomía Patológica. Su utilización ayuda mucho al reconocimiento de casos ocultos y dudosos, permite emplear un lenguaje común, clasificar mejor los hallazgos y comprender que no es imprescindible la presencia de atrofia vellositaria para confirmar el diagnóstico, pues, como sucede con los síntomas, el espectro morfológico de las lesiones duodenales es muy amplio.[19][27]

El primer paso ante la sospecha clínica de una enfermedad celíaca, consiste en la realización mediante un análisis de sangre de la determinación de la presencia de los denominados “marcadores serológicos” de la celiaquía, que son los anticuerpos frente al gluten. Los empleados habitualmente son los anticuerpos anti-transglutaminasa tisular del tipo 2 (anti-TGt, anti-TG o TGt), de la clase IgA. Su determinación es sencilla, rápida y asequible, estando disponible por la mayor parte de laboratorios clínicos.[50][19]

No obstante, una serología negativa (ausencia de anticuerpos en sangre) no permite excluir por sí sola, el diagnóstico de celiaquía. Como se recoge en el Protocolo de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca del Ministerio de Sanidad de España, tanto en la primera versión de 2008 como en la actualización de 2018 (páginas 49 y 65, respectivamente):[19][62]

Los marcadores serológicos (anti-TG) (anticuerpos anti-transglutaminasa) resultan de elección para iniciar el despistaje de los pacientes con mayor probabilidad de presentar EC (enfermedad celíaca). Una serología negativa no permite excluir el diagnóstico de EC. De hecho, una proporción de pacientes con enfermedad celíaca, que presentan formas histológicas leves e incluso con atrofia de vellosidades, no expresan anticuerpos antitransglutaminasa en el suero.

Esto es aplicable tanto a niños como adultos, como se recoge en la página 66 del Protocolo de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca del Ministerio de Sanidad de España de 2018:[62]

En pacientes pediátricos, ante una serología negativa, (...) a pesar de este resultado, si el paciente cuenta con una elevada probabilidad clínica, especialmente en grupos de riesgo, sería conveniente derivar al pediatra gastroenterólogo.

Los anticuerpos anti-transglutaminasa fueron descubiertos en estudios clínicos realizado solo en bebés o niños muy pequeños con presentación clásica, cuando se pensaba que la celiaquía era una enfermedad de la infancia en la que siempre había malabsorción, diarreas crónicas y atrofia de las vellosidades. Se difundió y generalizó por todo el mundo su empleo con gran optimismo como método único para seleccionar los pacientes con sospecha de celiaquía y así evitar la realización de biopsias "innecesarias". A pesar de que años después se ha comprobado su escaso o nulo valor en la mayoría de los casos y que los hallazgos no son representativos ni extrapolables al total de los enfermos, la mayoría de profesionales continúa empleándolos como método de criba para "descartar" la enfermedad celíaca si son negativos y así evitar la realización de biopsias duodenales.[147][55] [148]

Los anticuerpos anti-trasnglutaminasa son positivos aproximadamente en el 90 % de los casos en los que hay atrofia marcada de las vellosidades intestinales. Sin embargo, solo son positivos en el 10-20 % de los celiacos que tienen inflamación intestinal sin atrofia de vellosidades, que son las presentaciones de la enfermedad que predominan en niños mayores de 2 años y adultos, por lo que es muy frecuente el hecho de encontrar una gran mayoría de casos de enfermedad celíaca con serología negativa.[55] [148]

Asimismo, no hay una unificación de criterios y cada laboratorio clínico establece los límites de positividad en función de sus resultados y controles previos, pero recientes estudios demuestran que las diferentes casas comerciales señalan valores límites de sensibilidad diagnóstica para los anticuerpos anti-transglutaminasa que resultan muy elevados, por lo general. Las recomendaciones actuales de expertos en celiaquía son rebajar el umbral y, en la mayor parte de los casos, considerar positiva una discreta elevación de la anti-transglutaminasa (por encima de 2-3 U/ml).[45][149][150][151] El laboratorio debe expresar los resultados con cifras numéricas indicando la clase de inmunoglobulina, siendo insuficiente informar “positivo” o “negativo”, desperdiciando el potencial informativo de la cifra numérica.[152]

Siempre se deben cuantificar los niveles séricos de IgA del paciente, ya que si presenta una deficiencia marcada de IgA (menor de 0,05 g/l), se producen falsos negativos y hay que determinar los anticuerpos de la clase IgG, que en general son menos informativos, salvo los anti-péptidos deaminados de gliadina. La deficiencia selectiva de IgA se presenta con una frecuencia 10 veces mayor en pacientes con enfermedad celíaca (1/40) que en población general (1/400).

Otros marcadores serológicos disponibles son:

• Los anticuerpos anti-gliadina (AGA). Son poco informativos, por lo que ya no se emplean. Los del tipo IgG pueden estar elevados en el 50 % de las personas con sensibilidad al gluten no celíaca.[52][7][153]
• Los anticuerpos anti-endomisio (AEM). Son muy similares a los anticuerpos anti-transglutaminasa, pero engorrosos y con alto coste económico, por lo que se han dejado de utilizar.
• Los anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina (anti-DGP). Fueron introducidos en el año 2000. Tienen especificidad similar a los anti-transglutaminasa. Los más empleados son los de la clase IgG. Pueden ser útiles en niños menores de 18 meses, puesto que en estas edades es muy poco probable que se positivicen los anticuerpos anti-transglutaminasa, y en pacientes con deficiencia de IgA.

Las analíticas necesarias ante todo paciente con sospecha de celiaquía, tanto al diagnóstico como al seguimiento, incluyen las siguientes determinaciones:

• Hemograma completo con Velocidad de Sedimentación
• Estudio de coagulación completo incluyendo TPA y Tasa de Protrombina
• Bioquímica completa que debe incluir:

- Glucemia, Urea, Creatinina, Ácido Úrico

- Calcio y Fósforo, Niveles de Hidroxi-Vitamina D3

- Proteínas totales, Albúmina, Colesterol total, HDL y Triglicéridos

- Sideremia, Transferrina, Índice de saturación y Ferritina

- PCR (Proteína C Reactiva)

- Pruebas hepáticas: FA, AST, ALT, GGT y Bilirrubina total y fraccionada

- Hormonas tiroideas: TSH, T3 y Anticuerpos anti-TPO

- Ácido Fólico y Vitamina B12

- Sistemático de orina y sedimento

- Cuantificación de inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM)

- Determinación de ANAs (Anticuerpos antinucleares)

- Serología de anticuerpos de celíaca: Niveles de anti-transglutaminasa IgA (determinar en IgG en caso de deficiencia selectiva de IgA) y anti-péptidos deaminados de gliadina IgA e IgG. Si bien no son específicos, determinar también niveles de anti-cuerpos anti-gliadina IgA e IgG (en ocasiones están elevados en la sensibilidad al gluten no celíaca).

• Marcadores genéticos: HLA-DQ2 y HLA-DQ8

Con esta amplia batería analítica, se pretende no solo detectar la presencia o no de la enfermedad celíaca, sino también valorar su repercusión en el funcionamiento global del organismo y la posible presencia de enfermedades asociadas.

El hemograma puede ser normal, o presentar alteraciones en alguno o varios de sus 3 componentes fundamentales:

1) Serie roja, representada por los glóbulos rojos, que se cuantifican mediante la determinación del Hematocrito (Hcto.) y los niveles de Hemoglobina (Hb), así como por su tamaño, evaluado mediante el Volumen corpuscular medio (VCM) y la Hemoglobina corpuscular media (HCM).

La anemia se determina cuando los valores de hemoglobina son inferiores a 12 g/dl. Si es ferropénica, los hematíes son pequeños e hipocromos (VCM y HCM descendidos). También puede haber anemia por deficiencia de ácido fólico y/o vit. B12, en cuyo caso los hematíes están aumentados de tamaño y de coloración (VCM y HCM aumentados).

2) Serie blanca, determinada mediante la cuantificación de los leucocitos o glóbulos blancos, cuyos valores normales están comprendidos entre 4500-9000/mm³. Se denomina leucopenia cuando están descendidos por debajo de 4500 y leucocitosis cuando están aumentados por encima de 9000. Ambas situaciones se observan en los celíacos. La leucopenia en relación con hiperesplenismo y en presencia de leucocitosis hay que descartar la presencia de una infección asociada a cualquier nivel. La fórmula leucocitaria puede ser normal en su distribución, pero es relativamente frecuente, el detectar cambios porcentuales en el sentido de un aumento relativo de linfocitos (linfocitosis) que se acompaña de un descenso de neutrófilos (neutropenia) de significado no aclarado. Igualmente observamos con cierta frecuencia la presencia de un aumento de eosinófilos (eosinofilia) probablemente en relación con la presencia de diversos procesos alérgicos asociados, así como discreta elevación de mastocitos y/o basófilos.

3) Recuento de plaquetas, puede ser normal (entre 200 000-400 000/mm³), pero también puede haber descenso moderado, denominado trombopenia (<200 000), en relación con hiperesplenismo, o por el contrario aumento global, que se denomina trombocitosis (>400 000) como consecuencia de procesos inflamatorios asociados.

El estudio de coagulación, habitualmente es normal, pero puede presentar diversas alteraciones, tales como aumento del TPA (tiempo de tromboplastina), alargamiento del tiempo de protrombina (TP) con descenso de su actividad porcentual, que puede ser debido a una deficiencia parcial de los niveles de vit. K, por déficit de absorción intestinal, o bien en pacientes que toman anticoagulantes orales dicumarínicos. Los niveles de Fibrinógeno, pueden en ocasiones estar aumentados, ya que se trata de un reactante de fase aguda, que se eleva en presencia de procesos inflamatorios asociados, de cualquier localización.

La biopsia del intestino delgado sigue considerándose el procedimiento de referencia; es decir, la prueba más importante para confirmar el diagnóstico de enfermedad celíaca, para el que se sigue considerando como “el patrón oro”. Debería realizarse siempre en caso de sospecha clínica, independientemente del resultado de los marcadores serológicos, pues los anticuerpos son habitualmente negativos en los celíacos.

Sin embargo, su interpretación es compleja y presenta a menudo limitaciones, por el frecuente hallazgo de cambios mínimos, tales como la linfocitosis intra-epitelial y cambios mínimos, especialmente en el adulto y niño mayor de 2 años. También hay que tener presente que las lesiones no son uniformes, sino que muestran una “distribución parcheada”, lo que limita su valor diagnóstico, por la posibilidad de que las muestras hayan sido tomadas de zonas sanas. Además, la atrofia de vellosidades es poco frecuente en los adultos y niños mayores de 2 años, ya que en ellos predominan las formas no clásicas.[41]

Las biopsias duodenales se obtienen mediante fibroendoscopia, ya que esta permite la exploración completa del esófago, estómago y duodeno, siendo este último el comienzo del intestino delgado y el lugar donde se realiza la toma de múltiples biopsias. Mediante una endoscopia digestiva alta (a través de la boca) se accede con facilidad al duodeno, donde se toman las muestras de biopsias (porciones milimétricas de tejido), mediante una pinza introducida a través del endoscopio. Su duración media es aproximadamente de unos 5 minutos. No requiere anestesia ni sedantes, aunque se pueden emplear. Su preparación solo precisa unas 7 horas de ayuno previo, pudiendo tomar líquidos hasta 2 horas antes. Es una prueba generalmente segura y bien tolerada; la toma de muestras en el intestino no produce dolor.[41]

Se deben tomar múltiples biopsias duodenales (entre 4-6), de suficiente tamaño, bien orientadas antes de enviarlas para analizar, de las distintas porciones del duodeno (proximales y distales) para evitar errores de muestra, debido a que en la celiaquía normalmente no hay una afectación uniforme del intestino, sino que las lesiones aparecen en zonas aisladas entre sí (parcheadas).[154][155] Las biopsias duodenales se analizan después al microscopio. Se deben realizar tinciones especiales de forma rutinaria, con anticuerpos monoclonales para marcadores de linfocitos T (CD3), con el fin de poder hacer con precisión el recuento de linfocitos intraepiteliales (LIEs).

Las indicaciones para llevar a cabo la toma de biopsias duodenales en el curso de una endoscopia digestiva alta son muy variadas, e incluyen no solo a pacientes con serología positiva de enfermedad celíaca para confirmar el diagnóstico, sino también a todos los que presentan diarrea crónica o recidivante, estreñimiento, anemia ferropénica de origen oscuro o refractaria al tratamiento sustitutivo por vía oral, osteoporosis prolongada, mala digestión continuada o dolor abdominal de repetición, ardores, anorexia (falta de apetito), intolerancia a la lactosa, pérdida de peso mantenida, dolores músculo-esqueléticos, afectaciones cutáneas, procesos auto-inmunitarios y/o alérgicos, trastornos neurológicos, etc., independientemente de que la serología sea o no, negativa (ausencia de anticuerpos en sangre).

Un error frecuente es prescindir de la toma de biopsias ante una mucosa de aspecto aparentemente normal. Las lesiones típicas de la celiaquía, consistentes en cambios mínimos, solo pueden ser localizadas a través de su estudio al microscopio. Únicamente cuando existe atrofia vellositaria avanzada, que es el hallazgo menos frecuente en adultos y niños mayores de 2 años, se observan signos macroscópicos apreciables a simple vista, tales como el “aspecto festoneado” de los pliegues mucosos, la disminución de su tamaño o la presencia de un “patrón en mosaico”.

La cápsula endoscópica resulta de gran utilidad para el estudio de la enfermedad celíaca, ya que permite la visualización de todo el intestino, detectando algunos casos subclínicos, o no diagnosticados por otros medios, pero presenta el gran inconveniente de no poder tomar biopsias. Por ello, se debe completar con la realización de una gastroscopia rutinaria con la finalidad de poder disponer de biopsias duodenales.

El contacto del intestino con el gluten conduce a la aparición de un daño en la mucosa del intestino delgado que no se limita, como tradicionalmente se pensaba, a la atrofia de las vellosidades intestinales, sino que incluye una serie de cambios inflamatorios que son mucho más frecuentes que aquella. Las lesiones abarcan desde casos en los que únicamente se aprecia un aumento de la población de linfocitos intraepiteliales (enteritis linfocítica) hasta formas avanzadas de atrofia vellositaria.[19][50] Cualquiera de estas lesiones, incluso las formas más leves, puede cursar con diversos estados carenciales, incluyendo anemia, osteopenia u osteoporosis, y un amplio abanico de síntomas digestivos y extradigestivos;[19][50] y presentan riesgo de complicaciones importantes a largo plazo si permanecen sin diagnosticar ni tratar, incluyendo un aumento moderado de la mortalidad.[156]

Como se recoge en las páginas 26 y 27 del Protocolo de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca[19] del Ministerio de Sanidad de España:

Dado que las lesiones histológicas pueden ser parcheadas, se aconseja la toma de al menos 4 muestras para el análisis histológico. El resultado del estudio anatomopatológico permite confirmar la existencia de lesiones compatibles y establecer el estadio de la lesión (Clasificación de Marsh). El espectro de lesiones histológicas que presentan estos pacientes es amplio y oscila desde formas de enteritis linfocíticas, donde únicamente se encuentra un incremento de la población de linfocitos intraepiteliales (>25 %) [Marsh 1], hasta formas de atrofia grave de la mucosa [Marsh 3]. Es importante disponer de inmunotinciones para llevar a cabo el contaje de linfocitos intraepiteliales, cuando las tinciones con hematoxilina-eosina no son concluyentes. Solo de este modo pueden diagnosticarse con razonable seguridad las formas de enteritis linfocítica (>25 linfocitos/100 células epiteliales).

A partir de la edad de 2 años, las formas con atrofia de vellosidades disminuyen notablemente, ya que predominan las presentaciones con solo inflamación (infiltración de linfocitos o enteritis linfocítica), que son las que producen bajos niveles de anticuerpos en sangre.

Existe una relación directa entre la positividad de los anticuerpos anti-TGt y el grado de atrofia vellositaria presente en la mucosa duodenal, de tal manera que un mayor grado de atrofia, se corresponde con una mayor positividad de anticuerpos, como ocurre en las formas clásicas, predominantes en niños pequeños (menores de 2 años).[41] Por el contrario, cuando la biopsia duodenal es normal, o bien muestra cambios mínimos o presenta un grado de atrofia leve, los anticuerpos anti-TGt pueden ser negativos, como ocurre con frecuencia en los niños mayores de 2 años y adultos, en quienes predominan las formas no clásicas.[148][157]

En el celíaco tratado adecuadamente, la mucosa llega a normalizarse resultando indistinguible de la de un individuo sano, al cabo de un período medio aproximado de dos años, tras el comienzo de la DSG.

La determinación de depósitos de transglutaminasa tisular subepiteliales y alrededor de los vasos en la lámina propia es de utilidad para reforzar el diagnóstico de los casos dudosos. Esta prueba ha sido incluida en 2018 en España, como parte del nuevo protocolo para el diagnóstico precoz de la celiaquía.[62]

Relación entre serología positiva y atrofia vellositaria en los enfermos celíacos.

Los hallazgos de la biopsia duodenal deben ser interpretados con detalle por un patólogo experto, e interesado en el diagnóstico de esta enfermedad, siguiendo los criterios de Marsh modificados, que clasifica esta enfermedad en 4 tipos o estadios. Se puede tener una enfermedad celíaca con biopsia duodenal con solo un aumento en el porcentaje de linfocitos intraepiteliales o una duodenitis crónica (estadio 1 o infiltrativo, de dicha clasificación).

La observación al microscopio tras tinción de las muestras extraídas, mediante hematoxilina-eosina e inmunohistoquímica con marcadores específicos para teñir los linfocitos CD3, permite analizar la histología y el número y distribución de los linfocitos intraepiteliales.

Su cuantificación ayuda a conocer mejor el grado de lesión según el sistema más utilizado actualmente, como son los “criterios de Marsh” descritos en 1992[158] y revisados por Oberhüber en 1996.

Esta clasificación anatomopatológica de las biopsias duodenales debe emplearse de forma rutinaria para el estudio de las muestras. Se utiliza ampliamente en todo el mundo y ha demostrado de sobras su gran utilidad diagnóstica y el amplio espectro de alteraciones histológicas existentes en la celiaquía, que van desde una mucosa normal o con cambios mínimos hasta la atrofia de las vellosidades intestinales.

Según estos criterios, además de la atrofia de vellosidades, aparecen estas lesiones:

• Lesión tipo Marsh 0. Cambios preinfiltrativos.
• Lesión tipo Marsh 1. Se observan 20 o 25 linfocitos intraepiteliales (depende de la técnica de tinción) por cada 100 enterocitos. Se expresa mediante porcentaje. Es decir, se considera Marsh 1 cuando la infiltración linfocitaria (LIES) es superior al 20 % o 25 %. Esta enteritis linfocítica es el hallazgo histológico más habitual en la enfermedad celíaca del adulto y niño mayor de 2 años.
• Lesión tipo Marsh 2. Se observa el patrón anterior además de hiperplasia de criptas (están en la base de las vellosidades).
• Lesión tipo Marsh 3. Se observa el patrón anterior y además existe acortamiento (atrofia) de vellosidades. Se subdivide en:

- Marsh 3a, si es parcial o leve;

- Marsh 3b, si es subtotal;

- Marsh 3c, si es total.

Es importante reseñar que en la práctica se producen muchos falsos negativos por distintos motivos:

• Se consideran negativas por no presentar atrofia vellositaria, cuando en realidad es la lesión menos frecuente en los celíacos a partir de los 2 años de edad.
• No se toman suficientes muestras: las lesiones son parcheadas y se deben coger al menos 4-6 biopsias para minimizar el margen de error.
• Informes patológicos incompletos:

- No se especifica la relación cripta/vellosidad.

- No figura ni se cuantifica por tanto, el infiltrado linfocitario (LIEs) hallado.

- No se clasifican los resultados según la escala Marsh.

- Se aplica el nivel de corte antiguo de recuento de LIE del 40 % (abandonado hace tiempo), en lugar del vigente del 25 % para el Marsh 1.

- No figura el inmunofenotipo de linfocitos intraepiteliales.Para evitar los frecuentes errores de diagnóstico ante informes patológicos incompletos, en los que únicamente figuran datos del tipo “sin alteraciones histológicas relevantes”, “inflamación inespecífica”, “duodenitis crónica”, etc., sin tener que someterse a una nueva gastroduodenoscopia, el paciente tiene derecho a reclamar sus muestras de biopsias duodenales, obtenidas tanto por el sistema sanitario público como por el privado, para su estudio por otro patólogo actualizado y experto en celiaquía.

Desde el punto de vista jurídico, las muestras deben considerarse como parte integrante de la historia clínica del paciente y en consecuencia, por analogía, se debe aplicar El Régimen de la Historia Clínica (Ley 41/2002 del 14 de noviembre básica reguladora de la autonomía del paciente y derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica). El paciente está legitimado para recoger la muestra o se le puede entregar quien él autorice. El responsable tanto de la custodia de la muestra biológica como de su conservación, es el Centro Hospitalario. En el momento que salga del hospital, el responsable será el receptor de la misma.[159]

Las evidencias apuntan a que la genética tiene una clara participación en la predisposición a la enfermedad celíaca, si bien el modo de herencia es aún desconocido. Actualmente, se estima que su heredabilidad ronda el 87 %.[160] Aproximadamente, el 56 % de la población general presenta genética de riesgo para desarrollar la enfermedad celíaca.[39]

Se conoce que está implicada la presencia de ciertos alelos del sistema HLA (antígenos linfocitarios humanos, ubicados en el brazo corto del cromosoma 6), el cual está encargado de vigilar que las células del organismo sean propias. Su presencia está relacionada con la aparición de diversas enfermedades autoinmunes y el análisis de histocompatibilidad imprescindible para la llevar a cabo ciertos trasplantes.

Explicado de un modo sencillo, el HLA-II presenta innumerables variaciones. De la misma forma que cada persona tiene una cara distinta, se podría decir que cada persona presenta un HLA diferente, aunque existe una serie de variaciones del HLA que predisponen a padecer ciertas enfermedades.

El HLA-DQ2 se presenta en un 90 % de los celíacos. No obstante, tenerlo positivo no implica que se tenga que desarrollar la enfermedad celíaca. De hecho, los celíacos son solo un 2-5 % de los portadores del HLA-DQ2.

Alrededor del 5 % de celiacos presenta el HLA DQ8.

Al menos el 5 % restante de celíacos no presentan ni el heterodímero DQ2, ni el DQ8, o solo tienen un alelo del DQ2, por lo que su presencia no es obligada para el diagnóstico. Hay en marcha estudios de nuevos marcadores genéticos relacionados con esta enfermedad.

Se han encontrado otros genes del sistema HLA-I, como el MICA y el MICB, asociados a diversos trastornos autoinmunitarios, entre ellos la enfermedad celíaca.[161]

La presencia de estos marcadores de susceptibilidad HLA-DQ2 y HLA-DQ8 es importante a la hora de realizar estudios familiares y de instaurar una dieta sin gluten (DSG) para analizar respuesta en pacientes cuyas pruebas diagnósticas no sean concluyentes. Véase apartado: Utilidad de la dieta sin gluten "de prueba" para confirmar el diagnóstico

Los gemelos monocigóticos tienen una alta concordancia para presentar celiaquía en algún momento de su vida, en torno al 75 %. En los dicigóticos, no se aprecian diferencias de riesgo respecto al resto de familiares de primer grado y la prevalencia media se sitúa alrededor del 25 %.[162]

Ante casos dudosos de enfermedad celíaca o de difícil diagnóstico, existen diversas estrategias que se pueden aplicar de acuerdo con las preferencias del paciente y su familia. Entre ellas figuran las siguientes:

a) Repetir periódicamente la analítica y serología buscando cambios manifiestos (de escasa utilidad).

b) Realizar un estudio familiar buscando casos potenciales o manifiestos que eran previamente desconocidos.

c) Llevar a cabo una nueva endoscopia con tomas de biopsia múltiples duodenales al cabo de unas semanas, con o sin sobrecarga de gluten (menos aceptada).

d) Hacer un tratamiento de prueba con dieta sin gluten (DSG) durante 6 meses mínimo, preferiblemente un año, observando la respuesta clínica, así como los cambios analíticos y serológicos (la más aconsejable).

Actualmente, la prueba de la provocación con gluten no se considera necesaria para la confirmación del diagnóstico de la celiaquia. Incluso se estima como potencialmente peligrosa, ya que puede presentar serios inconvenientes por la aparición de reacciones importantes tras su reintroducción.[45]

En casos dudosos, está plenamente justificado el instaurar una dieta sin gluten estricta durante un plazo mínimo de seis meses, realizando seguimiento clínico y analítico adecuados, para analizar la respuesta (“diagnóstico ex-iuvantibus”).[45]

El diagnóstico de enfermedad celíaca se confirma cuando existe una respuesta positiva a la DSG, que se calcula en un plazo medio de 6 meses.[27]

Cuando no se produce la mejoría esperada con la dieta sin gluten o esta se demora, hay que valorar muy cuidadosamente la presencia de otras intolerancias alimenticias asociadas (lactosa, fructosa, etc.) porque con la simple toma de leche sin lactosa puede mejorarse o la restricción de algún tipo de fruta. Otras causas de no mejoría son la presencia del llamado “gluten oculto” en algunos productos no bien etiquetados, así como las “contaminaciones cruzadas” comiendo en la mesa con otras personas que toman pan de trigo y desmigan con frecuencia de forma inadvertida, alimentos contaminados con migas o restos de harina durante su preparación o manipulación, etc.[163]

Pese a la sospecha clínica fundada, en diversas ocasiones nos encontramos con casos con serología negativa, y/o marcadores genéticos negativos, y/o biopsias duodenales con cambios mínimos o enteritis linfocítica limítrofe < 25 %.

En dichos casos, se debería proponer la realización de una dieta sin gluten (DSG) de prueba durante un mínimo de 6 meses, preferiblemente un año, con controles clínicos y analíticos antes y después de la retirada del gluten.[27][45] Se aconseja probar la DSG durante unos 6 meses como mínimo, preferiblemente un año, ya que con menos tiempo los cambios no se producen de forma significativa, sobre todo en pacientes que llevan padecimientos clínicos prolongados.

La DSG debe ser estricta, eliminando de la alimentación todos los productos que contengan o se cocinen con harina de trigo, centeno, cebada y avena (dieta TACC), que son los cuatro cereales con gluten, y sustituyéndolos por harina de maíz y arroz sin trazas de gluten, evitando contaminaciones inadvertidas y todo tipo de transgresiones dietéticas.

Con dicha dieta de prueba, en la mayoría de los casos, se produce una mejoría clínica significativa, con desaparición prácticamente total de la mayoría de las molestias, que se confirma además con una mejoría o normalización de la mayor parte de las alteraciones analíticas, previamente existentes.

Gracias a la realización de esta DSG, se confirmará el diagnóstico de enfermedad celíaca en la mayor parte de los casos previamente etiquetados como dudosos.

En caso de no mejoría, antes de abandonar la prueba con la dieta sin gluten, hay que hacer una valoración muy cuidadosa tanto clínica como analítica, para tratar de evitar posibles errores de interpretación. Ver sección Mala respuesta a la dieta y persistencia de síntomas.

Actualmente no se consideran necesarias ni las pruebas de provocación, ni la repetición de las biopsias para la confirmación diagnóstica.

La prueba de la provocación con gluten está completamente contraindicada antes de la edad de cinco años y durante el crecimiento de la pubertad.[164] Incluso se considera potencialmente peligrosa a cualquier edad, ya que puede precipitar la aparición de reacciones importantes tras su reintroducción.[45]

Errores frecuentes en el diagnóstico de la enfermedad celíaca (EC).

Pese a que la celiaquía es una de las enfermedades con base genética más frecuentes, con una prevalencia media del 1-2 % en la población general y que puede debutar a cualquier edad de la vida, está claramente subestimada e infradiagnosticada, con aproximadamente un 85 % de los casos sin diagnosticar en la actualidad.[18][42] Existe un escaso conocimiento sobre la enfermedad celíaca entre los profesionales de la salud, que tiende a perpetuarse.[12][66]

La media estimada de tiempo que transcurre desde el comienzo de aparición de los síntomas hasta que el paciente consigue el diagnóstico, es de unos 20 años. Esta situación se puede explicar teniendo en cuenta que, a pesar de los avances realizados en los últimos años en la identificación de las múltiples manifestaciones de la enfermedad celíaca y a la reforma de los protocolos diagnósticos, estos conocimientos aún no han llegado a la mayoría de profesionales a los que acude a consultar el paciente por molestias variadas y diversas que presenta.

Se necesita una mayor conciencia de la celiaquía como un problema de salud común. Acortar el retardo diagnóstico, actualmente muy elevado, es imprescindible para reducir la carga innecesaria de la enfermedad. Vivir con una enfermedad celíaca sin diagnosticar incrementa el riesgo de consecuencias negativas sobre la salud y la mortalidad.[73] [165] [166] [167] [168] [169] [170] La correcta identificación y tratamiento con la dieta sin gluten (DSG) prevendrá de las numerosas complicaciones digestivas y extra-digestivas que pueden aparecer a corto, medio o largo plazo, entre las que cabe destacar especialmente enfermedades por carencias crónicas, procesos de naturaleza inmuno-alérgica, diferentes procesos autoinmunitarios, diversos tipos de cánceres, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos y psiquiátricos.[19][29][45][171] [172] [173] [174] [175]

Es importante que el paciente conozca toda esta problemática para que pueda participar de forma activa en la consecución de una mejor calidad de vida, utilizando las estrategias a su alcance, que pasan por la búsqueda de una atención médica especializada y el conocimiento del avance en la identificación de las variadas manifestaciones de la enfermedad celíaca y de las recientes modificaciones de los protocolos diagnósticos. El aumento de la capacidad de las personas para comprender y participar en su atención médica es una prioridad internacional.[176]

Los errores más frecuentes radican en la dificultad de la identificación y diagnóstico de la enfermedad celíaca ante presentaciones no clásicas, que son las más frecuentes, en las que la afectación digestiva es menor y/o intermitente y abundan las manifestaciones extra-digestivas, con serología negativa (ausencia de anticuerpos en sangre) y con biopsias duodenales que presentan cambios mínimos, sin atrofia vellositaria (Marsh 1).[177]

Como se recoge en las páginas 18, 25 y 42, respectivamente, del Protocolo de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca[19] del Ministerio de Sanidad de España:

Enfermedad pauci o monosintomática: Actualmente es la forma más frecuente de EC, tanto de la edad adulta como de la pediátrica, y puede cursar con síntomas intestinales y/o extraintestinales. El espectro histológico es variable, desde enteritis linfocítica a la atrofia total y el porcentaje de positividad de autoanticuerpos séricos es variable. EC: enfermedad celíaca

Serología negativa y elevada sospecha clínica: Recientes evidencias sugieren que la serología negativa no permite excluir con seguridad el padecimiento de la enfermedad. Ello resulta particularmente cierto en pacientes con lesiones histológicas poco avanzadas (Marsh 1 y 2). Por otro lado, el hecho de presentar alteraciones morfológicas poco relevantes (enteritis linfocítica, sin atrofia vellositaria) no excluye que el enfermo presente síntomas y signos de enfermedad clínicamente relevante (astenia, flatulencia, anemia, osteopenia, etc.). Por este motivo, ante la presencia de síntomas sospechosos con serología negativa, especialmente en grupos de riesgo, debe considerarse la posibilidad de derivar el caso para proseguir su evaluación en un medio especializado.

Recientes observaciones sugieren que la serología no goza de una elevada sensibilidad, especialmente en las formas histológicamente leves (enteritis linfocítica). Por esta razón, el gastroenterólogo debe de actuar con cautela y no rechazar la posibilidad de una EC, en presencia de síntomas sugestivos o compatibles. En este punto, es importante llevar a cabo un cribado intencionado de síntomas y signos cuya presencia obligaría a realizar exploraciones más avanzadas (tabla I). EC: enfermedad celíaca

Cuando se utiliza la prueba con la dieta sin gluten (DSG) como método diagnóstico de los casos dudosos y no se produce ninguna mejoría, antes de abandonarla hay que hacer una valoración muy cuidadosa tanto clínica como analítica, para tratar de evitar posibles errores de interpretación.

Errores frecuentes en la valoración de la respuesta a la prueba con la dieta sin gluten (DSG) para casos dudosos o de difícil diagnóstico.

Errores frecuentes en el diagnóstico de la enfermedad celíaca en la infancia.

Existe la creencia de que los especialistas en enfermedades de los niños son los profesionales que más casos detectan, si bien la realidad es que el anclaje en las ideas clásicas sobre la enfermedad celíaca, la aplicación sistemática de protocolos desfasados, la reticencia a someter a los niños a pruebas invasivas y el miedo a prescribir una dieta “de por vida”, dan como resultado que la mayoría de casos de celiaquía pasen desapercibidos durante la infancia. Las cifras de niños sin diagnosticar llegan a alcanzar el 90 %.[68]

Sin embargo, resulta especialmente importante poder detectar y tratar los casos de celiaquía que debutan en la infancia, pues la instauración a tiempo de una dieta sin gluten estricta evita la aparición de complicaciones presentes y futuras, algunas de ellas totalmente irrecuperables tales como el retraso en el crecimiento, el daño del esmalte dental por la presencia de anticuerpos antiesmalte [178] o algunas enfermedades autoinmunes asociadas, tales como la diabetes mellitus tipo 1.[50][19] [179] Los datos de diversos estudios sugieren que la prevalencia de enfermedades autoinmunes se relaciona con la duración de la exposición al gluten, ya que los niños diagnosticados de enfermedad celíaca antes de los 2 años no suelen presentar una incidencia aumentada de procesos autoinmunes. Al contrario, cuando la enfermedad se diagnostica tardíamente en la infancia o en la juventud, se estima que el riesgo relativo de presentar algún proceso autoinmunitario asociado a lo largo de la vida es de unas 7 veces mayor.[142]

Si bien las presentaciones clásicas de la enfermedad celíaca (con clínica digestiva aguda en forma de diarreas y signos de malabsorción) son más frecuentes en la infancia en comparación con la edad adulta, en los niños también predominan las presentaciones consideradas no clásicas,[19] especialmente a partir de los 2 años de vida, en las que la afectación digestiva es menor y/o intermitente y abundan las manifestaciones extra-digestivas, con serología negativa (ausencia de anticuerpos en sangre) y con biopsias duodenales que presentan cambios mínimos, sin atrofia vellositaria (Marsh 1).

Actualmente, en Pediatría prácticamente solo son derivados a los Servicios especializados de Gastroenterología los casos con síntomas clásicos y serología positiva, lo que está contribuyendo a privar a los gastroenterólogos de una visión de la enfermedad más ajustada a la realidad, perpetuar los errores en el reconocimiento y diagnóstico de la enfermedad celíaca y mantener las elevadas cifras de infradiagnóstico, con las consiguientes repercusiones en la salud de los enfermos a corto, medio y largo plazo.

Si bien la enfermedad celíaca puede debutar en cualquier momento de la vida, esta situación puede explicar una parte del creciente número de casos en los adultos, cuya enfermedad ha ido pasando sin diagnosticar desde su infancia o adolescencia. Actualmente, hay muchos más casos diagnosticados en adultos que en niños.

El diagnóstico de la enfermedad celíaca, debe basarse en la presencia de alguno o varios de los síntomas relacionados con la afectación intestinal o de cualquiera de los órganos o sistemas asociados, así como en la determinación de los marcadores serológicos, genéticos, los hallazgos en la biopsia intestinal y la respuesta a la dieta sin gluten, siendo esta última la prueba más informativa. Actualmente no se consideran necesarias ni las pruebas de provocación, ni la repetición de las biopsias para la confirmación diagnóstica.

El diagnóstico resulta mucho más sencillo en niños pequeños y es bastante más complicado en niños mayores de 2 años, por la frecuente negatividad de los marcadores serológicos.

La enfermedad celíaca puede debutar en los lactantes, aunque el solapamiento de síntomas con el cólico del lactante y/o la intolerancia a la leche dificulta y retrasa su reconocimiento y diagnóstico correctos, así como las presentaciones "no clásicas" que cursan con síntomas no clásicos, como el estreñimiento, que en muchas ocasiones llega a ser muy llamativo y llega a constituir el síntoma principal.[27]

Aunque no existe un perfil único para poder enmarcar a todos los celíacos, los cuadros con uno o varios de estos síntomas deberían alertar al pediatra de la presencia de una enfermedad celíaca: dermatitis de distinta índole (atópica, urticaria, queratosis folicular, etc.), afectaciones recurrentes de vías respiratorias (catarros, otitis, rinitis, sinusitis, faringitis, bronquitis, asma, etc.), procesos alérgicos, cefaleas y/o alteraciones del comportamiento (irritabilidad, apatía, tristeza, introversión, hiperactividad, autismo, etc.).[45][50][19][173][174]

El retraso del crecimiento y desarrollo constituye uno de los síntomas clásicos de la enfermedad celíaca. Si bien no se produce en todos los casos, su presencia debería alertar con interés a los pediatras acerca de la probable existencia de una enfermedad celíaca subyacente asociada. La baja estatura puede ser el único signo de sospecha de una enfermedad celíaca. Es frecuente la presentación de la enfermedad celíaca monosintomática, es decir, con un solo síntoma o una sola enfermedad asociada.[180]

El retraso del crecimiento es totalmente irrecuperable en un celíaco si no se instaura una dieta sin gluten (DSG) durante el período de desarrollo. Por el contrario, el desarrollo se normaliza cuando la enfermedad celíaca es detectada y tratada tempranamente, y con esto se consigue que el niño llegue a alcanzar la talla marcada por su genética.

Un error frecuente a la hora de valorar el crecimiento en los niños es tomar como referencia la talla de sus progenitores, sin investigar en ellos una posible celiaquía no diagnosticada. Una de las características que se presentan con relativa frecuencia en pacientes cuyos síntomas y signos de enfermedad celíaca han pasado desapercibidos desde la infancia y, por lo tanto, sin diagnosticar ni tratar con la dieta sin gluten, es la talla baja o, mejor entendido, la talla por debajo de lo que marca su información genética y percentil para su edad. Hay que tener en cuenta que la enfermedad celíaca es una de las enfermedades con base genética más frecuentes, con una prevalencia media del 2 % en la población general y que puede debutar a cualquier edad de la vida, pero está claramente subestimada e infradiagnosticada, con aproximadamente un 70-90 % de los casos sin diagnosticar.[99][100][101][102][103]

La media estimada de tiempo transcurrido hasta que el paciente consigue el diagnóstico es de unos 20 años, siendo un 20 % de los casos diagnosticados en individuos mayores de 60 años.[181][182] [183] Esto se traduce en que las posibilidades de existencia de casos sin reconocer entre los familiares de primer grado, sean muy altas.

Incluso en los casos graves de retraso de crecimiento, en los que se llega a recurrir a costosos y a menudo traumáticos tratamientos, pues consisten en la aplicación diaria de dosis subcutáneas de hormona sintética del crecimiento durante varios años, correspondientes a la fase de desarrollo del niño, no está contemplada la realización de todo el protocolo para buscar la presencia de una posible enfermedad celíaca, como base de la insuficiencia de producción de la hormona del crecimiento (GH). La enfermedad celíaca aparece con frecuencia asociada a deficiencia de la GH. En pacientes celíacos, se puede observar una deficiencia de la GH antes del comienzo de la dieta libre de gluten (DSG),[184][185] [186] pero al cabo del tiempo, tras la instauración de la DSG, generalmente se normaliza y aparece una etapa de crecimiento,[187][185][188] con normalización de la función hipofisiaria.[187]

En los protocolos vigentes del Ministerio de Sanidad de España para administración y seguimiento del tratamiento (Criterios para la utilización racional de la hormona de crecimiento en niños,[189] aprobados el 30 de mayo de 2008, y Protocolo de seguimiento del tratamiento con hormona de crecimiento en niños)[190] se solicitan los “marcadores de enfermedad celíaca” (serología o presencia de anticuerpos específicos en sangre), páginas 2, 4 y 5, para selección y seguimiento de pacientes candidatos al tratamiento. Pero no se contempla en ningún momento la realización de un estudio completo, con biopsias duodenales, marcadores genéticos para enfermedad celíaca y búsqueda de enfermedades asociadas tanto en el niño como en sus familiares cercanos, pruebas imprescindibles para la correcta valoración de la presencia de una celiaquía y recogidas en el Protocolo de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca[19] del Ministerio de Sanidad de España. En dicho protocolo, página 49, punto 9 del decálogo, figura claramente lo siguiente:

9. Los marcadores serológicos (AAtTG) resultan de elección para iniciar el despistaje de los pacientes con mayor probabilidad de presentar EC. Una serología negativa no permite excluir el diagnóstico de EC. De hecho, una proporción de pacientes con enfermedad celíaca, que presentan formas histológicas leves e incluso con atrofia de vellosidades, no expresan anticuerpos antitransglutaminasa en el suero. EC: enfermedad celíaca

En los niños, especialmente a partir de los 2 años de vida, al igual que en los adultos, predominan las presentaciones consideradas no clásicas, en las que la afectación digestiva es menor y/o intermitente y abundan las manifestaciones extra-digestivas, con serología negativa (ausencia de anticuerpos en sangre) y con biopsias duodenales que presentan cambios mínimos, sin atrofia vellositaria (Marsh 1), como figura en la página 18 del mencionado Protocolo de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad Celíaca.[19]

Enfermedad pauci o monosintomática: Actualmente es la forma más frecuente de EC, tanto de la edad adulta como de la pediátrica, y puede cursar con síntomas intestinales y/o extraintestinales. El espectro histológico es variable, desde enteritis linfocítica a la atrofia total y el porcentaje de positividad de autoanticuerpos séricos es variable. EC: enfermedad celíaca

Es habitual en pacientes celíacos y sensibles al gluten, especialmente niños mayores, jóvenes y adultos con largas demoras diagnósticas, no experimentar mejoría o incluso presentar un aparente empeoramiento al comienzo de la dieta sin gluten. Este fenómeno se explica por la paulatina recuperación del tubo digestivo, antes adormecido por el efecto anestésico del gluten.[44] La dieta le devuelve su capacidad de reacción, con lo que las posibles contaminaciones accidentales se suelen volver a manifestar con síntomas intensos y pueden hacerse patentes otras intolerancias alimenticias, asociadas a la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca (lactosa, fructosa, sorbitol, etc.), tanto más frecuentes cuanto mayor haya sido el retraso diagnóstico, que previamente podían estar pasando inadvertidas. La simple toma de leche sin lactosa puede mejorar la situación, o también la restricción en el consumo de algún tipo de frutas. Solo los celíacos y las personas sensibles al gluten experimentan síntomas y diversos trastornos de salud si no mantienen la dieta sin gluten estrictamente y de por vida.[163]

Hay celíacos o sensibles al gluten que pueden tener sensibilidad asociada a la proteína de la leche de vaca e incluso a la horceína del maíz, en cuyo caso tienen que restringir o suprimir su consumo.[201] [202]

Las lentejas son una fuente insospechada de contaminación con gluten. Algunos fabricantes declaran voluntariamente la presencia de granos de cereales.

Otras causas de no mejoría son la presencia del llamado “gluten oculto” en algunos productos no bien etiquetados, las contaminaciones cruzadas y la presencia de otras condiciones clínicas asociadas a la propia enfermedad, que por sí solas pueden explicar la persistencia de los síntomas (déficit secundario de disacaridasas, insuficiencia pancreática exocrina, sobrecrecimiento bacteriano y colitis microscópica).[19]

Si en el momento del diagnóstico el paciente presenta deficiencias de vitaminas y minerales (hierro, calcio, etc.) puede tomar estos suplementos durante varias semanas o incluso meses, asegurándose que estos no contengan gluten, ni trazas, hasta su completa recuperación.

Es importante conocer que el gluten también está presente en muchos medicamentos, entre los excipientes con los que los elaboran.

Asimismo, el gluten figura entre los ingredientes de muchos productos cosméticos, bajo diferentes nombres difíciles de identificar. Es importante evitar el contacto con estos productos (pastas de dientes, barras de labios, geles, cremas, etc.), ya que, aunque la cantidad de gluten suele ser pequeña, este se puede ingerir por error, absorber a través de la piel o contaminar alimentos en su manipulación (cremas o restos de cremas en las manos, etc.).

Ninguno de los métodos que se emplean habitualmente (tanto en estudios científicos como en la práctica diaria) para evaluar el cumplimiento de la dieta es objetivo ni fiable: cuestionarios rellenados por los pacientes, evaluación de los síntomas, determinación de los anticuerpos específicos de la celiaquía y hallazgos en las biopsias duodenales.[89][10] De manera intencionada o no, habitualmente los pacientes no reconocen que realizan transgresiones de la dieta, ni son capaces de identificar las contaminaciones accidentales.[10] Estudios actuales demuestran que aproximadamente el 80 % de los celíacos continúa teniendo lesión intestinal, a pesar del tratamiento mantenido con la dieta sin gluten.[78] La principal causa de esta falta de recuperación es la ingesta inadvertida de gluten, principalmente debida a contaminaciones cruzadas.[12][79] Con frecuencia, las personas con una educación básica pobre y una baja comprensión de cómo se realiza una dieta sin gluten creen que están siguiendo estrictamente la dieta, pero están cometiendo errores frecuentes.[12][13] Un problema habitual es la poca conciencia del paciente de fuentes comunes de gluten,[81] como la contaminación cruzada, la avena, las hostias de comunión, las bebidas malteadas, los medicamentos, los alimentos procesados, las comidas en restaurantes y eventos sociales.[82][81][83] Si la supresión del gluten no es completa, persisten el daño en la mucosa intestinal, la activación inmunitaria y el riesgo de desarrollar complicaciones de salud muy graves, entre las que cabe señalar diversos tipos de cáncer (tanto del aparato digestivo, con un incremento del riesgo del 60 %, como de otros órganos), trastornos neurológicos y psiquiátricos (conocidos como "neurogluten"), otras enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y osteoporosis,[26][28][30][31][32][16][33][29] así como enfermedad celíaca refractaria (que no responde al tratamiento con la dieta)[34][33] y en casos raros (principalmente en niños) la denominada "crisis celíaca", que puede ser mortal.[36][37] La crisis celiaca no está incluida en los protocolos ni directrices médicas actuales y normalmente es confundida por los médicos con una diarrea o gastroenteritis infecciosa.[35]

Ni la ausencia de síntomas digestivos, ni la negatividad de los anticuerpos garantizan que exista una recuperación de la mucosa intestinal, cuya valoración mediante las biopsias es complicada.[10][11] Esto se debe a que las lesiones del intestino suelen consistir en cambios mínimos, sin atrofia de las vellosidades, difíciles de identificar.[10] Se han desarrollado nuevos métodos, aún no validados, para monitorizar el cumplimiento estricto de la dieta, como la medición de péptidos de gluten en las heces o la orina, que parecen ofrecer una alternativa realista.[10][11]

El gluten no solo debe evitarse de forma directa (no consumiendo lo que claramente lo contiene), sino en la llamada contaminación accidental o contaminación cruzada: existe la posibilidad de que alimentos en principio libres de gluten puedan entrar en contacto en algún momento con gluten, lo que los convertiría en no aptos para su consumo (presencia de “trazas” de gluten en el producto final).[6]

En el hogar de un celiaco, la mejor regla para evitar las contaminaciones inadvertidas por gluten consiste en eliminar los alimentos con gluten y sustituirlos por sus equivalentes sin gluten, ampliamente disponibles en la actualidad. De esta forma, toda la unidad familiar puede comer con tranquilidad la misma comida. Una vez excluido el gluten del domicilio, y salvo errores, las principales fuentes de contaminación radican en realizar comidas fuera del propio domicilio (bares, restaurantes, casas de familiares o amigos, etc.).[11][203][204][205][206] En estos lugares, incluso con las mejores intenciones en mente y pese a ofrecer comida "sin gluten", a menudo hay contaminación cruzada porque no siguen estrictamente las normas para evitarla.[84] (más información en Dieta sin gluten, sección Medidas básicas para evitar las contaminaciones cruzadas).

La cantidad de gluten capaz de causar daños en la salud de un celíaco es extremadamente reducida.[38] Una revisión sistemática de 2008 de los estudios científicos destinados a establecer la cantidad máxima considerada como "segura" concluyó que el límite es inferior a 10 miligramos al día.[207] Por esta razón, el uso de productos con un contenido de gluten menor de 20 ppm (partes por millón), es decir, menor a 20 miligramos de gluten por cada kilogramo de producto, parece garantizar que no se exceda el umbral de 10 miligramos de gluten por día.[38] 20 ppm es la cantidad máxima de gluten permitida para etiquetar los alimentos como "libres de gluten" o "sin gluten" por las directrices vigentes del Codex Alimentarius, elaborado por la OMS y la FAO.[208] No obstante, una parte de los celíacos no tolera tampoco estas cantidades de gluten consideradas como "seguras".[77][209]

La contaminación es acumulativa. Aunque tomadas individualmente, contaminaciones por trazas pueden no exceder el nivel máximo de ingesta diaria de gluten considerado como "seguro" para la salud, es imposible en la práctica evaluar la suma de todas estas contaminaciones diarias individuales para comprender si se ha excedido el umbral de 10 mg por día. La contaminación no se puede medir, porque no se puede prever, precisamente porque es accidental y se deriva de una serie de variables que de ninguna manera es posible mantener bajo control, salvo en un laboratorio experimental. Por lo tanto, el objetivo a lo largo de un día, y día tras día, es evitar las trazas de gluten por contaminación en todo momento y de manera estricta.[38] No hay diferentes grados de gravedad de enfermedad celíaca sino distintas presentaciones: independientemente de si hay o no síntomas, de su tipo o intensidad, o de los órganos a los que afecten, el daño y el riesgo de complicaciones graves están siempre presentes si se consume gluten de manera frecuente, por encima de este umbral de seguridad.[38]

Un metaanálisis de 2018 que evaluó los estudios experimentales que se empezaron a realizar a partir de 2012 con determinaciones de péptidos de gluten en orina y heces, demuestra que los pacientes celíacos cometen errores mantenidos en la dieta, superando ampliamente los límites diarios considerados como seguros.[80] De hecho, en un estudio controlado de 3 meses de duración de celíacos que ya realizaban dieta sin gluten, los pacientes del grupo placebo (aquellos que no consumieron gluten, sin saberlo) mejoraron histológicamente. Es decir, los resultados de las biopsias duodenales al final del estudio demostraron una recuperación en comparación con la situación al inicio. Esto confirma que, pese a estar siguiendo una dieta sin gluten, estaban consumiendo cantidades significativas previamente a su inclusión en dicho ensayo.[80] Un estudio de 2017 demostró que la recuperación de la mucosa intestinal se correspondía con la ausencia de péptidos de gluten en la orina y viceversa, así como la escasa validez de la determinación de los anticuerpos en sangre.[10]

La dieta sin gluten tiene que ser estricta para conseguir la recuperación y mantenimiento de la salud y el objetivo ideal es "cero gluten".[82] No obstante, una dieta completamente desprovista de gluten es difícil, si no imposible, de conseguir en la práctica diaria, debido a la ubicuidad del gluten, que puede provocar la contaminación por trazas incluso en los alimentos menos sospechosos.[82][195][10]

Si bien cuando se habla de "sin gluten" se piensa en ausencia total de gluten, con los métodos actuales de detección es imposible probar un nivel cero de gluten en los alimentos.[82] En consecuencia, el etiquetado "sin gluten" no es sinónimo de "cero gluten". Por lo general las leyes permiten hasta 20 ppm, es decir, 20 partes por millón o 20 miligramos de gluten por cada kilogramo de producto.[208] Esto significa que en la alimentación diaria está presente un nivel mínimo de contaminación por gluten.[10] Una parte de los pacientes no tolera tampoco estas cantidades de gluten consideradas en general como "seguras" (véase Límite de tolerancia).[77][209]

La dieta de eliminación de la contaminación por gluten ha sido diseñada para intentar retirar cualquier posible fuente de exposición al gluten en la dieta y conseguir el objetivo "cero gluten", y de esta manera permitir que el sistema inmunitario entre en remisión.[77]

Es útil para determinar si la falta de mejoría con la dieta sin gluten es debida a que se ha desarrollado una enfermedad celíaca refractaria o a que hay una reacción a cantidades de gluten presentes por contaminación cruzada. También es de utilidad para superar contaminaciones puntuales, aplicada con una duración más reducida.[77]

El primer paso es retirar todos los alimentos procesados o congelados, incluyendo los que están etiquetados como libres de gluten. Solo se pueden comer alimentos frescos sin procesar, salvo ciertas excepciones como vinagre, aceite de oliva y sal común, siempre extremando las precauciones en la elección, adquisición, almacenamiento y manipulación de los alimentos para evitar contaminaciones cruzadas.[77][208]

Consta de dos fases, siendo la primera más restrictiva. No se permite en ningún momento los alimentos procesados ni congelados, el maíz ni otros granos (salvo arroz etiquetado sin gluten). Tras estas dos fases, se van reintroduciendo gradualmente los alimentos procesados y viendo tolerancia. Se dejan para el final los específicos de celíacos (aquellos que contienen cereales sin gluten, destinados a sustituir a los que tradicionalmente se elaboran con trigo u otros cereales con gluten, como el pan o las pastas alimenticias).[77] (Más información en Dieta sin gluten, sección Dieta de eliminación de la contaminación por gluten).

Es una dieta muy restrictiva y por lo tanto difícil de mantener a largo plazo. Se aplica bajo estricta supervisión de un profesional cualificado y especializado, y durante un tiempo limitado (un máximo de tres o cuatro meses).[77]

La introducción de la avena en la dieta sin gluten ha sido un tema de debate en los últimos años.[210] Estudios y revisiones recientes han arrojado luz sobre esta cuestión.

Todas las variedades de avena contienen gluten.[211] Se trata de proteínas similares a la gliadina del trigo, denominadas aveninas, que actualmente se ha demostrado que son capaces de provocar reacción en personas que padecen trastornos relacionados con el gluten.[211] A esto se suma que la avena frecuentemente está contaminada con otros cereales con gluten.[23]

De hecho, la recomendación de la Federación de Celiacos es evitar la avena y la harina de avena, así como sus derivados a menos que el producto declare en su etiqueta como “alimento sin gluten”.

"Avena pura" se refiere a avena sin contaminar con otros cereales con gluten,[212] lo que incorrectamente se etiqueta como avena "sin gluten" o "libre de gluten". Esto es debido a que tradicionalmente se consideraba que el único problema con la avena era la contaminación con otros cereales con gluten, por lo que en muchos países está permitido desde hace tiempo el uso de "avena pura" en alimentos "sin gluten" y, en la mayoría de los casos, solo mediante la lectura detallada del listado de ingredientes es posible identificarlos.

Estudios actuales demuestran que las distintas variedades de avena tienen distintos grados de toxicidad.[23][212] Algunas variedades de avena pura parecen tener en teoría un bajo grado de toxicidad y algunos expertos opinan que podrían ser incluidas en la dieta sin gluten, pero sería imprescindible conocer exactamente la variedad empleada y no existe actualmente ninguna reglamentación al respecto.[212] El etiquetado como avena "avena pura", "avena sin gluten" o "avena libre de gluten" no se refiere a estas variedades, las cuales no han sido aún identificadas, no se han hecho estudios suficientes, ni se conoce el efecto a largo plazo en los celiacos del consumo de avena pura, por lo que aún no se pueden hacer recomendaciones firmes sobre si es o no posible la inclusión de "avena pura" en la dieta sin gluten.[213][214]

El símbolo de la espiga barrada es el símbolo internacionalmente reconocido para los alimentos seguros para el consumo por personas con enfermedad celíaca.

En algunos países desarrollados y otros en vías de desarrollo, se ha elaborado un símbolo universal de “producto sin gluten”, representado por una espiga de trigo encapsulada en un círculo con una barra por delante, denominada "espiga barrada".

Se encuentra regulado por la AOECS (Association Of European Coeliac Societies - Asociación de Celíacos Europeos), quien delega en sus asociaciones miembros la concesión de su uso y control. Las industrias deben certificarse en el ELS (European Licensing Systems - Sistema de Licencias Europeo) para poder utilizarlo.

Para que la espiga barrada tenga validez, debe figurar el número de registro concedido por la asociación. Si no se acompaña de ninguna expresión, significa que el producto contiene menos de 20 mg/kg (20 ppm).

Los productos farmacéuticos pueden contener gluten, incluyendo medicamentos recetados y de venta libre, gargarismos y colutorios, suplementos vitamínicos y minerales, productos a base de plantas medicinales y suplementos dietéticos, así como vendas adhesivas, esparadrapos y tiras adhesivas sanitarias.[196][197]

En España, la legislación obliga a declarar en el prospecto de los medicamentos la presencia de gluten, cuando ha sido añadido como excipiente de forma intencionada.[215] No obstante, no es posible conocer si un medicamento contiene trazas de gluten, las cuales suponen un riesgo para las personas celíacas y deben ser evitadas.[215] Es probable que en este caso las trazas sean tan pequeñas que no supongan ningún riesgo, pero algunos autores consideran que para garantizar el uso seguro de los medicamentos deberían ser especificadas en el prospecto, el etiquetado y la ficha técnica.[197][215]

La legislación actual en España, y en otros países como Estados Unidos, no exige a los fabricantes el análisis ni la declaración de las trazas de gluten derivadas de residuos durante el proceso de producción de los principios activos o excipientes.[215] Asimismo, los excipientes y los procesos de fabricación pueden cambiar o no estar completamente descritos.[216][217]

La legislación actual solo exige analizar si hay gluten cuando se utiliza almidón de trigo, avena, cebada o centeno como excipiente.[215] En el caso de que se hayan empleado almidones de maíz, patata, arroz y sus derivados, solo obliga a analizar que no existan almidones de otro origen y especificar en el prospecto, el etiquetado y la ficha técnica del medicamento el almidón y la planta de la que procede.[215]

Solo algunos fabricantes realizan controles del producto final y declaran voluntariamente que sus productos son libres de trazas de gluten.[197][216] Un estudio del Grupo de Trabajo de Nutrición del Colegio Oficial de Farmacéuticos de Bizkaia destinado a confeccionar una guía de medicamentos genéricos con y sin gluten, concluyó que aunque los laboratorios aseguran que cumplen la legislación vigente, ninguno realiza análisis para comprobar el contenido final de gluten de los medicamentos genéricos que elaboran.[215]

Generalmente, los profesionales de la salud ignoran las fuentes potenciales de gluten[216] y los farmacéuticos no siempre disponen del tiempo necesario ni los recursos de información adecuados.[216] Por lo tanto, se convierte en labor de los pacientes comprobar si sus medicamentos contienten gluten o trazas de gluten.[216] Para aclarar las dudas y recabar la información precisa, el procedimiento indicado es realizar una consulta directamente con el laboratorio.[197]

Según el artículo 34 del Real Decreto 1345/2007 y la Circular 02/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, cuando un medicamento contenga como excipiente almidón de trigo, avena, cebada, centeno o cualquiera de sus derivados, además de la declaración obligatoria de su presencia, se deberá incluir la siguiente información:[215]

• Si el medicamento contiene menos de 20 ppm de gluten, se declarará su presencia, pero también se indicará: «es adecuado para pacientes celíacos» y «los pacientes con alergia a X (distinta de la enfermedad celíaca) no deben tomar este medicamento». • Si el medicamento contiene más de 20 ppm se incluirá la siguiente información: «este medicamento contiene almidón de X, que equivale a ‘x’ ppm de gluten, lo quedebe ser tenido en cuenta por los pacientes celíacos» y «los pacientes con alergia a X (distinta de la enfermedad celíaca) no deben tomar este medicamento».

Los suplementos vitamínicos, minerales y dietéticos y los productos a base de plantas medicinales no son medicamentos y por lo tanto no están regulados por la misma legislación que los medicamentos.[217] Por lo general, la lectura del etiquetado no es suficiente para aclarar si el producto contiene gluten o trazas.[217]

Una pequeña parte de las personas con enfermedad celíaca puede llegar a desarrollar una complicación local, en las formas denominadas «refractarias» (que ya no responden al tratamiento con la dieta). Se han definido como aquellos pacientes que continúan teniendo síntomas de malabsorción (dolor abdominal, hinchazón fluctuante, diarreas y pérdida de peso) junto con persistencia de la atrofia de las vellosidades intestinales, durante más de doce meses a pesar de seguir estrictamente una dieta sin gluten. Se acompaña de un claro empeoramiento del estado general.[27][33] Las cifras estimadas de su incidencia son muy variables, con rangos que oscilan entre el 0,3 % y el 10 % de los casos de celiaquía.[33] Los retrasos diagnósticos y la exposición mantenida al gluten de la dieta parecen ser la causa del desarrollo de enfermedad celíaca refractaria.[33] Se han documentado casos de celiaquía refractaria debida a inhalación de partículas de gluten ambientales.[85]

No obstante, esta definición no está ajustada y puede conducir tanto a un infradiagnóstico como a un sobrediagnóstico de enfermedad refractaria. Por un lado, el requisito de la presencia de síntomas no está en consonancia con el hecho de que la mayoría de celíacos con enfermedad activa no presenta síntomas de malabsorción e incluso una parte son completamente asintomáticos a nivel digestivo, por lo que atendiendo a los síntomas podría no reconocerse una enfermedad refractaria. Por otro lado, la mayor parte de casos con atrofia de las vellosidades intestinales mantenida a pesar del tratamiento con la dieta se debe a ingestiones inadvertidas de gluten, por lo que en estos casos podría diagnosticarse por error una enfermedad refractaria.[33] Es necesaria una detallada revisión dietética.[82] Un problema habitual es la poca conciencia del paciente de fuentes comunes de gluten,[81] como la avena, las hostias de comunión, las bebidas malteadas, los medicamentos, los alimentos procesados, las comidas en restaurantes y eventos sociales.[82][81][83] En una pequeña parte de celíacos, las prolaminas del maíz parecen ser la causa del daño mantenido en la mucosa intestinal y se benefician de su retirada de la dieta.[82] Se ha desarrollado una dieta de eliminación de la contaminación por gluten que puede permitir determinar si la falta de mejoría con la dieta sin gluten es debida a que se ha desarrollado una enfermedad celíaca refractaria o a que hay una reacción a cantidades de gluten presentes por contaminación cruzada.[77] (ver sección Dieta de eliminación de la contaminación por gluten).

Estas formas refractarias se clasifican en 2 tipos de acuerdo con los hallazgos inmuno-histoquímicos observados en las biopsias duodenales. En el tipo 1 el fenotipo linfocitario intraepitelial es normal, constituido por linfocitos CD3 y CD8 positivos. En el tipo 2, la población linfocitaria intraepitelial se encuentra alterada, constituida por la expansión clonal de una sola estirpe linfocitaria, que expresa únicamente receptores CD3 en el citoplasma, sin que en la superficie haya receptores CD3 y CD8. Este tipo 2 precisa un seguimiento especial dado su elevado riesgo de progresión a linfoma intestinal primario de células T.[27]

El tratamiento de las formas refractarias consiste en un soporte nutricional adecuado, en el que la dieta sin gluten estricta se complemente con suplementos de vitaminas y minerales. En la mayor parte de los casos es conveniente el tratamiento con glucocorticoides, que en muchos de ellos por lo general producen una mejoría clínica. En los casos resistentes a los glucocorticoides, se suelen emplear los inmunosupresores, que se deben administrar con precaución debido a la posible aparición de efectos secundarios. Entre estos agentes, se han empleado en casos aislados el infliximab y el alemtuzumab, con buena respuesta. [218][219]

No existe aún un tratamiento ideal y el pronóstico de estos pacientes continúa siendo grave, especialmente en las formas tipo 2, en las que la supervivencia es del 44-58 % al cabo de cinco años.[33][220] Esta alta tasa de mortalidad se debe principalmente a que el 33-67 % de los casos progresa a linfoma intestinal primario de células T,[33] que provoca malabsorción grave con insuficiencia intestinal y requiere una nutrición parenteral total.[221] La mayoría de las personas en las que la enfermedad evolucionan a linfoma intestinal fallece durante los ocho meses siguientes al diagnóstico, con una tasa de supervivencia al cabo de cinco años de tan solo un 11 %.[33] Las formas tipo 1 tienen mucho mejor pronóstico, raramente progresan a linfoma[33] y se suele conseguir su recuperación total en el 80-90 % de los casos.[220] Se están desarrollando nuevos tratamientos, tales como los agentes bloqueadores de la interleucina 15 o el trasplante de médula ósea en las formas refractarias de tipo 2.[220]