Antibiótico

A pesar de que los potentes compuestos antibióticos para el tratamiento de enfermedades humanas causadas por bacterias, tales como la tuberculosis, o la lepra, no se aislaron e identificaron hasta el siglo XX, el uso más remoto de los antibióticos tuvo lugar en China hace más de 2500 años.[11] Se sabía entonces que la aplicación de la cuajada mohosa de la soja sobre ciertas infecciones traía beneficios terapéuticos.

Muchas otras culturas antiguas, entre ellos los antiguos egipcios y griegos usaban moho y ciertas plantas para el tratamiento de infecciones debido a que contenían antibióticos. Este fenómeno recibe del nombre de antibiosis.[12] El principio de antibiosis fue descrito en 1877 cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de la bacteria Bacillus anthracis.[13]

El primer antibiótico descubierto fue la penicilina, en 1897 por Ernest Duchesne, en Francia, quien trabajaba con hongos del género Penicillium, aunque su trabajo no recibió la atención de la comunidad científica. La investigación en el campo de la terapéutica antibiótica moderna comenzó en Alemania con el desarrollo del antibiótico de corto espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909.[4] Ese descubrimiento permitió el tratamiento efectivo de la sífilis, un amplio problema de salud pública en la época.[14] Ese medicamento, efectivo también para combatir otras infecciones por espiroquetas, ya no se emplea en el presente. Más adelante Alexander Fleming (1881-1955), un médico británico, estaba cultivando una bacteria (Staphylococcus aureus) en un plato de agar, el cual fue contaminado accidentalmente por hongos. Luego él advirtió que el medio de cultivo alrededor del moho estaba libre de bacterias, sorprendido, comenzó a investigar el porqué. Fleming ya había trabajado previamente en las propiedades antibacterianas de la lisozima, y por ello pudo hacer una interpretación correcta de lo que vio: que el hongo estaba secretando algo que inhibía el crecimiento de la bacteria. Aunque no pudo purificar el material obtenido (el anillo principal de la molécula no era estable frente a los métodos de purificación que utilizó), informó del descubrimiento en la literatura científica. Debido a que el hongo era del género Penicillium (concretamente P. notatum), denominó al producto penicilina.

Más de 10 años después, Ernst Chain y Howard Walter Florey se interesaron en el trabajo de Fleming y produjeron una forma purificada de la penicilina. Un antiguo alumno de Fleming, Cecil George Paine, realizó las primeras experiencias clínicas con penicilina en neonatos aquejados de oftalmía neonatal logrando el éxito en 1930.[15] Paine no publicó estos resultados, cosa que sí hicieron Chain y Florey más adelante. Los tres investigadores, Fleming, Chain y Florey, compartieron el premio Nobel de Medicina en 1945. En 1939, René Dubos aisló la gramicidina, uno de los primeros antibióticos usados fabricados comercialmente e indicado en el tratamiento de heridas y úlceras.[16] Debido a la necesidad imperiosa de tratar las infecciones provocadas por heridas durante la II Guerra Mundial, se invirtieron muchos recursos en investigar y purificar la penicilina, y un equipo liderado por Howard Florey tuvo éxito en producir grandes cantidades del principio activo puro en 1940. Los antibióticos pronto se hicieron de uso generalizado desde el año 1943.

En marzo de 2000, médicos del hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron manuscritos de Clodomiro Picado que explican sus experiencias entre 1915 y 1927 acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium en el crecimiento de estafilococos y estreptococos infecciosos,[17] motivo por el cual es reconocido como uno de los precursores del antibiótico penicilina, descubierta por Fleming en 1928. El informe con los resultados de los tratamientos realizados con la penicilina por Picado fueron publicados por la Sociedad de Biología de París en 1927.[18]

El descubrimiento de los antibióticos, así como de la anestesia y la adopción de prácticas higiénicas por el personal sanitario (por ejemplo, el lavado de manos y utilización de instrumentos estériles), revolucionó la sanidad y se convirtió en uno de los grandes avances de la historia en materia de salud. A los antibióticos se les denomina frecuentemente "balas mágicas", término usado por Ehrlich, por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al huésped.[14]

Representación de un péptido corto (verde) precursor de la pared celular de una bacteria unido al antibiótico vancomicina (azul). El péptido en cuestión se une a la vancomicina por cinco enlaces de hidrógeno (líneas punteadas).

Debido a que los antibióticos tienen efectos sobre una diversidad de bacterias, sus mecanismos de acción difieren basados en las características vitales de cada organismo y que, por lo general, son objetivos que no existen en las células de mamíferos.

Atendiendo a la relación entre actividad y concentración, se puede hablar de tres categorías de antimicrobianos:[7]

• Los que producen una acción bactericida poco relacionada con la concentración. Esto ocurre con los betalactámicos y los glucopéptidos.
• Los que poseen actividad bactericida dependiente de la concentración, como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas.
• Los que se comportan preferentemente como bacteriostáticos como los macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol.

En atención a su estructura química se pueden clasificar como:

Los antibióticos solo deben ser usados bajo observación y prescripción de un especialista de la salud autorizado. En general no se puede consumir alcohol durante la terapia antibiótica, pues, aunque no inhibe la acción del antibiótico en la mayoría de los casos, produce efectos secundarios muy similares a los de los antibióticos, potenciando el efecto indeseable de las reacciones adversas.[42] El alcohol también compite con enzimas del hígado haciendo que la concentración en el plasma sanguíneo de la droga sea la inadecuada,[43] como es el caso del metronidazol, algunas cefalosporinas, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, entre otros.[44]

Otras consideraciones a tomar antes de la prescripción de antibióticos son:[19]

1. Conocimiento bibliográfico, para dar tratamiento empírico.
2. Cultivo y antibiograma (búsqueda de la sensibilidad de antibióticos).
3. Biodisponibilidad.
4. Edad y peso del paciente.
5. Embarazo y lactancia.
6. Enfermedades concomitantes.
7. Alergias.
8. Vía de administración.
9. Condiciones generales del paciente.
10. Dosificación del medicamento.
11. Duración del tratamiento.
12. Gravedad del caso.
13. Estado inmunológico del paciente.
14. Disponibilidad del medicamento en la comunidad.

Urticaria de la piel de la región tibial anterior, por el uso de un antibiótico.

Los posibles efectos secundarios del uso de antibióticos son variados y dependen tanto del antibiótico utilizado como del paciente. Estas consecuencias adversas pueden incluir fiebre y náuseas, así como ciertas reacciones alérgicas. Uno de los efectos secundarios más comunes es la diarrea; esta usualmente sobreviene cuando el antibiótico perturba el balance normal de la microbiota microbiana intestinal y la bacteria anaeróbica Clostridium difficile prolifera.[45] Este tipo de perturbaciones no son exclusivas del sistema digestivo, pues alteran, por ejemplo, la microbiota vaginal como en el caso de la infección por el hongo Candida (candidiasis).[46] La interacción medicamentosa con otros fármacos puede provocar otros efectos secundarios como, por ejemplo, un elevado riesgo de daño de un tendón cuando se combinan antibióticos del grupo de las quinolonas y un corticoesteroide sistémico.

Existe la hipótesis de que algunos antibióticos podrían interferir con la eficacia de las píldoras anticonceptivas.[47] Sin embargo, no existen estudios concluyentes que demuestren ese hecho; por el contrario, la mayoría de los estudios de investigación sugieren que los antibióticos no tienen efectos de interferencia con los anticonceptivos orales.[48]

Las formas usuales de abuso de los antibióticos incluyen la toma de antibióticos para una enfermedad no infecciosa o infección no bacteriana con fiebre, en particular el uso de antibióticos durante una infección viral, como un catarro o una gripe;[10] así como la administración incompleta del antibiótico, generalmente debido a que el paciente se siente mejor una vez que la infección comienza a ceder.[49] Estas situaciones pueden facilitar la aparición de poblaciones bacterianas que desarrollen resistencia antibiótica.

Microscopio electrónico de barrido, muestra al Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

Uno de los efectos colaterales del mal uso o abuso de los antibióticos es que las bacterias se vuelvan resistentes a sus efectos. En la síntesis evolutiva moderna que afecta la selección genética, se requiere que muy cerca de un 100 % de los organismos infectantes sean erradicados para prevenir la aparición de una resistencia microbiana. Si una subpoblación de pequeño tamaño lograse sobrevivir al tratamiento y se les permite multiplicar, la susceptibilidad promedio de esta nueva población será menor que la original, puesto que descienden de organismos que ya sobrevivieron una vez al tratamiento original.[49] Con frecuencia, esta supervivencia proviene de un compuesto de resistencia en la bacteria que sobrevivió y que será transmitida a su descendencia.[60]

En 1984 la mitad de las personas con tuberculosis activa en los Estados Unidos tenía una variedad que resistía al menos a un antibiótico. Entre 1985 y 1991 la tuberculosis aumentó en un 12 % en los Estados Unidos y un 300 % en África donde el VIH y la tuberculosis se suelen encontrar conjuntamente. El Staphylococcus aureus resistente a meticilina es un microorganismo particularmente nocivo, que es muy común en hospitales. El estafilococo era una bacteria tremendamente susceptible a la penicilina en los años 1940 y que en el presente, casi todas las cepas de esa bacteria son resistentes a la penicilina y muchas de ellas son también resistentes a nafcilina, de modo que solo queda el uso de drogas como la vancomicina para el tratamiento de algunas cepas resistentes. Otra bacteria resistente a poderosos antibióticos es la cepa de Enterococcus resistentes a la vancomicina.[61]

Así como el S. aureus, muchas otras bacterias causantes de enfermedades en el mundo se están volviendo resistentes a los tratamientos antibióticos más comunes. Ello ocurre cuando en la bacteria ocurren cambios o adaptaciones que le permiten sobrevivir aún en la presencia de un antibiótico que en alguna ocasión era capaz de matar o inhibir al germen.[10] Varios estudios han demostrado una fuerte asociación entre el asistir a guarderías y un aumento en la frecuencia de niños portadores de Streptococcus pneumoniae especialmente cepas resistentes a la penicilina y otros antibióticos.[62]

Las personas que lleguen a infectarse con bacterias resistentes a antibióticos tienen una mayor probabilidad de tener una más larga y cara estadía hospitalaria y, como resultado tienen un mayor riesgo de que la infección se vuelva letal. Un reporte de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos determinó que en 1974, un dos por ciento de las infecciones hospitalarias en ese país eran causadas por el S. aureus resistente a la meticilina, mientras que en 1995 eran del 22 % y del 63 % en 2004.[63]

En algunos casos, como en ciertos hospitales, el uso de antibióticos de bajo costo se ve limitado a la cantidad de resistencia ya existente en los patógenos. Ello conduce a la necesidad de administrar antibióticos menos usados, lo que a su vez conlleva a un aumentado riesgo de la aparición de resistencias a esos fármacos.

La resistencia a antibióticos ocurre por uno de cuatro posibles mecanismos:[49]

1. La inactivación o modificación del medicamento.
2. Alteración del sitio diana del antibiótico.
3. Alteración de la ruta metabólica inhibida por el antibiótico.
4. Producción de mecanismos que diluyen o reducen la acumulación del antibiótico.

La resistencia que ha sido adquirida por un microorganismo es transmitida a través de los genes a su progenie. Esta resistencia también puede ser transmitida de una bacteria a otra que no es su progenie por medio de fragmentos de cromosoma llamados plásmidos. Los plásmidos le permiten a una bacteria transmitir su capacidad de resistencia, adicional a cualquier otra información incluida en el plásmido, incluso a bacterias que sean de una especie diferente.[4]

Ciertos organismos de salud como la Administración de Drogas y Alimentos estadounidense, han prohibido el uso de antibióticos como la enroflaxina, de uso veterinario, por causar la aparición de resistencia a bacterias como el género Campylobacter, por ejemplo.[64]

También están apareciendo terapias alternativas al uso de antibióticos, como la terapia con bacteriófagos, que emplea un grupo de virus para invadir a las bacterias y alterar la programación genética que le confiere resistencia a los antibióticos.[66][67]

La terapia con fagos aún está en sus estudios iniciales de investigación y su aplicación real es muy limitada.[68][69]

Las bacteriocinas son toxinas de naturaleza proteica producidas por bacterias para inhibir el crecimiento de otras bacterias.[70]

Se ha estudiado el uso de esas moléculas como agentes terapéuticos en sustitución de los antibióticos.[71]

Algunas de las bacteriocinas estudiadas con este propósito incluyen las microcinas y lantibióticos. Su aplicación se ha propuesto fundamentalmente para aplicación tópica y gastrointestinal.[72]

No fue sino hasta 1941 que Florey y Chain desarrollaron métodos para producir penicilina comercialmente para uso humano.[73] Puesto que la Segunda Guerra Mundial estaba en pleno apogeo, los esfuerzos de producción de penicilina se enfocaban a la distribución entre los soldados aliados. Cuando Inglaterra —donde trabajaban Florey y Chain— perdió la capacidad industrial para producir el antibiótico el proceso se trasladó a los Estados Unidos, donde se desarrollaron nuevos procedimientos para la producción masiva de los medicamentos. Poco antes de la conclusión de la II Guerra Mundial, la penicilina ya estaba comercialmente disponible para el público en general.

Si bien algunos de los antibióticos más empleados son producidos naturalmente por microorganismos (como la penicilina), se han realizado esfuerzos de biotecnología para incrementar la productividad y el rendimiento de las cepas empleadas. De este modo, las cepas comerciales empleadas en la actualidad producen 40 000 veces más antibiótico que el aislado original de Fleming.[74] Hacia fines de la década de 1960, los investigadores descubrieron que las bacterias crecían mejor en el espacio exterior. En las condiciones del espacio los microorganismos hasta ahora evaluados son capaces de producir más antibióticos, hasta un 200 % más, que las mismas especies en las condiciones de la Tierra.[75]

El número de antibióticos conocidos ha aumentado desde cerca de 500 en 1960 hasta más de 11 000 en 1994, más de la mitad producidas a partir de especies de Streptomyces.[8] Otros microorganismos productores de masivas cantidades de antibióticos incluyen hongos filamentosos y actinomicetos distintos al Streptomyces y Actinomyces.

En 1945 se obtuvieron más de 646 billones de unidades de penicilina.[76]

En 1980, el antibiótico más producido era la cefalosporina, seguida de la ampicilina y la tetraciclina: en total se estimaba que la producción mundial de antibióticos ese año superaba las 100 000 toneladas, con ventas en los Estados Unidos de cerca de mil millones de dólares. En el presente, el mercado anual mundial está valorado en más de 20 000 millones de dólares.[75] El costo de introducir un nuevo antibiótico al mercado, desde su investigación y desarrollo, es de aproximadamente 1200 millones de dólares.[60] De este modo, en el siglo XXI los antibióticos se producen industrialmente a gran escala y se venden en un mercado competitivo (esto es, son una «commodity química»).[77]

La producción industrial de antibióticos ocurre por un proceso de fermentación, en la que el microorganismo crece en grandes calderos (de 100 000-150 000 litros cada uno) que contienen medio de cultivo líquido. La concentración de oxígeno, la temperatura, el pH y los niveles de nutrientes son controlados a un nivel óptimo para cada microorganismo. El antibiótico, que es un metabolito del germen, es extraído y purificado hasta obtener un producto cristalizado. Dependiendo del antibiótico se requieren unos pasos de purificación u otros, como por ejemplo un intercambio iónico, su precipitación, etc.

El género Streptomyces es uno de los más investigados para la búsqueda de nuevos antibióticos,[78] en la que se ha manipulado genéticamente la maquinaria de producción de los ribosomas para producir nuevos y mejores antibióticos.[79]

Prueba de epsilometría. Un cultivo puro de bacterias crece sobre una placa de Petri (que contiene un medio de cultivo sólido gelificado mediante agar) excepto en el punto en el que la tira de antibióticos comienza a inhibir su crecimiento.

En muchos casos es posible aislar en cultivo puro la bacteria causante de una enfermedad. Puesto que algunas cepas bacterianas son resistentes a antimicrobianos y la susceptibilidad de estos microorganismos está continuamente cambiando, es crítico realizar pruebas de bacterias individuales en oposición a agentes antimicrobianos. Estas pruebas de susceptibilidad, llamadas antibiogramas, son realizadas en el laboratorio clínico, y proveen información al especialista de salud que le guía en el tratamiento de procesos infecciosos.[83]

Algunos microorganismos de crecimiento difícil o fastidioso, como las especies del género Mycobacterium y las bacterias anaerobias estrictas (es decir, aquellas que mueren al contacto con bajas presiones parciales de oxígeno) requieren pruebas especiales para determinar su susceptibilidad, la mayoría de los cuales son automatizados.

Entre otras consideraciones, se evalúa la producción de β-lactamasa por parte de los organismos, y se comprueba la presencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

• Antiviral
• Automedicación
• Concentración inhibitoria mínima
• Dapsona
• Dolor de garganta
• Dolor de cabeza
• Péptido antimicrobiano
• Profilaxis antibiótica
• Resistencia a antibióticos
• Bacteriostático
• Bactericida
• Bacteriófago
• Sulfamida

• Townsend, Courtney M. (2005). Sabiston Tratado de Cirugía e-dition: Libro con acceso a sitio web (17 edición). Elsevier, España. ISBN 848174848X.

• Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre antibiótico.
• Microbiología clínica (en línea). Tema 9. Bacteriología.
• Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre antibióticos.
• Baron, Samuel (1996). Medical Microbiology, 4th ed.. The University of Texas Medical Branch at Galveston. ISBN 0-9631172-1-1.
• Ejemplo: selección natural y el problema de la resistencia a antibióticos.
• Revista Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery.
• The BURDEN of Resistance and Disease in European Nations.