Résistance aux antibiotiques

Le romancier Alphonse Allais avait imaginé en 1893 dans L'anti-filtre du Captain Cap que la sélection naturelle empêcherait un jour la destruction des microbes à force de les combattre[7]. Des antibiorésistances ont été identifiées dès les années 1940[8], mais comme de nouveaux antibiotiques étaient alors régulièrement découverts, à un rythme soutenu, l'antibiorésistance n'a pas, dans ce premier temps, attiré l'attention du public ou de l'industrie pharmaceutique. Le tableau suivant indique les dates d'introduction des grandes familles d'antibiotiques dans l'arsenal thérapeutique et les dates d'apparition des premières résistances sur des souches cliniques[9].

À la fin du XX^e siècle, le consensus existait sur le fait que les impacts de l'usage excessif d'antibiotiques, aggravés par la rareté des nouveaux médicaments mis sur le marché, pouvaient induire un risque de crise sanitaire mondiale à moyen ou à long terme pour certaines maladies[8].

Si l'utilisation abusive de médicaments en médecine humaine ne fait plus de doute, le recours à de grandes quantités d'antibiotiques dans l'alimentation animale et l'agriculture est une cause d'antibiorésistance passée longtemps inaperçue. Des antibiotiques sont massivement utilisés, et de manière moins réglementée, par des éleveurs, pisciculteurs, agriculteurs et arboriculteurs en actions thérapeutique et prophylactique, et de façon plus controversée comme facteurs de croissance et de gain de masse corporelle[8].

Il existe un double risque de transmission croissante de bactéries résistantes aux éleveurs et aux consommateurs de viande via la chaîne alimentaire[8]. Les épandages de lisiers et fumiers contenant des microbes devenus résistants aux antibiotiques pourraient ainsi également poser des problèmes écoépidémiologiques et de santé publique.

L'OMS a officiellement invité (en 2003) les éleveurs à ne pas utiliser d'antibiotiques comme facteurs de croissance et à en user prudemment en thérapeutique[11], mais c'est dans l'Union européenne que la question a d'abord été évoquée et que la réglementation a commencé à freiner cette tendance[12], avec notamment cinq promoteurs de croissance (zinc bacitracine, spiramycine, tylosine, virginiamycine et olaquindox) interdits dans l'alimentation animale dans l'UE à partir de 1999[13].
Des moyens d'analyser plus vite et à moindre coût ces produits dans l'alimentation animale et la viande sont à l'étude[13].

La résistance croisée contre des biocides à large spectre et des agents antimicrobiens (dont ceux ciblant la paroi cellulaire et la membrane cellulaire des bactéries) est considérée par l'OIE comme une question émergente[1].

Dans les années 2010, diverses campagnes de sensibilisation ont été menées. L'OMS a publié en 2014 un nouveau rapport[14] sur l'antibiorésistance dans 114 pays, montrant que le monde entier est déjà touché et que la menace est grave pour la santé publique. Le grand public comprend encore mal le phénomène et le sous-estime : en 2015, selon l'OMS, seul un quart des pays ont un plan en cours et les moyens de lutter contre ce phénomène manquent dans tous les pays[15]. Une enquête OMS réalisée auprès de 10 000 personnes dans douze pays[16] révèle que 75 % des sondés croient, à tort, que c'est notre organisme qui devient résistant à l'antibiotique, et non le microbe ; 66 % pensent que seuls ceux qui ne prennent pas correctement pas leur traitement risquent d'être infectés par un microbe antibiorésistant ; 44 % pensent que seuls ceux qui prennent régulièrement des antibiotiques risquent une telle infection. Pire, 32 % estiment qu'un patient peut interrompre son traitement dès lors qu'il se sent mieux, et 64 % pensent que la recherche trouvera une solution « avant que le problème ne devienne trop grave »[17].

Les biologistes évolutionnistes (et l'expérience) ont montré que les hautes-doses d'antibiotiques (outre qu'elles ont souvent des effets toxiques et écotoxiques) ne peuvent pas réellement aider à longtemps prévenir le développement de l'antibiorésistance[18]. Des chimistes de l'Université de Harvard estiment pouvoir encore créer et utiliser de nouvelles variations de la classe déjà très utilisée d'antibiotiques macrolides[18].

L'OMS a validé en mai 2015 un « plan d'action contre la résistance aux antibiotiques et aux autres médicaments antimicrobiens » puis a lancé (en novembre 2015) la première « semaine mondiale pour un bon usage des antibiotiques », mais pour Keiji Fukuda (Sous-Directeur général OMS pour la sécurité sanitaire), « le monde risque de sombrer dans une ère post-antibiotiques : le moment est venu de prendre des mesures énergiques »[19].

En 2016, l'économiste anglais Jim O'Neill propose au gouvernement britannique [20] neuf grandes pistes d'interventions contre l'antibiorésistance, passant notamment par de nouvelles pratiques en matière d'étiquetage de la viande, et 1 milliard de dollars d'incitations pour les sociétés pharmaceutiques[21] car, selon une étude prospective, l'antibiorésistance pourrait être responsable en 2050 d'environ 10 millions de mort par an mondialement, soit plus que le cancer (8,5 millions de morts/an en 2050)[22].

La résistance aux antibiotiques est aussi ancienne que les antibiotiques eux-mêmes. Elle est pour partie antérieure à leur utilisation par l'Homme.

Les molécules antibiotiques actuelles sont en effet souvent issues des micro-organismes (fongiques par exemple) qui doivent depuis des millions d'années se défendre contre les bactéries. De nombreux antibiotiques sont synthétisés par des bactéries de la famille des actynomycètes, comme la streptomycine qui est produite par Streptomyces griseus. Il s'ensuit deux phénomènes :

1. La sécrétion d'antibiotiques (contre lequel le microorganisme doit donc lui-même aussi résister) est aussi une stratégie développée par ces organismes bactériens pour éliminer leurs compétiteurs ou pathogènes de leur environnement. Ces bactéries productrices d'antibiotiques ont développé plusieurs enzymes leur permettant de résister à la molécule qu'elles produisent, afin de ne pas en être elles-mêmes les victimes : ces micro-organismes fabriquent en même temps le poison et l'antidote. Par transfert entre bactéries, les gènes codant ces enzymes de résistance peuvent se propager et transmettre la capacité de résistance à d'autres espèces, ce qui est observé dans l'environnement.
2. Il existe depuis longtemps une co-évolution entre des organismes sécrétant des antibiotiques et des organismes cibles qui tendent à s'y adapter (via le jeu de la sélection naturelle). Les progrès de la biologie moléculaire ont permis à la paléomicrobiologie de récemment le prouver à partir d'analyses d’échantillons humains (de plaque dentaire et d'excréments) et d'échantillons environnementaux anciens : il existe, depuis des siècles et millénaires au moins , dans le microbiote humain des gènes codant certaines antibiorésistances. En 2016, selon M. Drancourt[23], des résistances « antiques » aux β-lactamines, aux glycopeptides, aux tétracyclines et aux macrolides ont été démontrées[24]. C'est l'une des origines de l'antibiorésistance.

De manière générale, la résistance aux antibiotiques résulte donc d'une évolution par sélection naturelle, les antibiotiques exerçant une pression sélective très forte, en éliminant les bactéries sensibles[25]. Les bactéries présentant une mutation leur permettant d'y survivre continuent à se reproduire, en transmettant à leur descendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement une génération de bactéries pleinement ou majoritairement résistantes.

L'utilisation massive d'antibiotiques dans le monde, depuis la seconde moitié du XX^e siècle, a exposé un grand nombre de bactéries, pathogènes notamment, à des antibiotiques[26], en causant des maladies nosocomiales, partout dans le monde. Un phénomène d'augmentation du résistome (ensemble des gènes de résistance trouvés dans un organisme[27]^,[28]^,[29]^,[30]) est constaté. Il a plusieurs raisons démontrées, toutes liées à des modalités inappropriées d'utilisation des antibiotiques, qui influent fortement sur le nombre de souches d'organismes devenant résistants. Parmi les raisons bien connues figurent :

Le résistome est la part des gènes présents dans le microbiote qui rend certains microbes résistants à au moins un antibiotique.

L'observation, en 2009, d'une tribu de chasseurs-cueilleurs Yanomami de la jungle amazonienne interroge la recherche sur le microbiome et le résistome. Cette étude a amené deux découvertes :

• le microbiote (fécal, oral et cutané) de ces Yanomami vivant dans « un village sans aucun contact antérieur documenté avec des occidentaux » « héberge un microbiome contenant la plus grande diversité de bactéries et de fonctions génétiques jamais répertoriées dans un groupe humain », dont possiblement « des bactéries potentiellement bénéfiques » encore inconnues et qui pourraient disparaitre avec l'occidentalisation de ces tribus ;
• Le microbiote de ces Yanomami (communauté a priori peu confrontés à des antibiotiques) contenait aussi des bactéries (E Coli généralement) dotées de gènes AR (connus pour coder des protéines impliquées dans les processus de résistance à certains antibiotiques), plus que chez certains cas témoins venant de communautés rurales du Venezuela et du Malawi)[51]. Ces gènes (peut être en partie au moins originaire d'autres régions du monde) sont probablement ici "silencieux", mais ils pourraient être mobilisés par la sélection naturelle en cas de contact répétés de ces populations avec des antibiotiques[51].

Rifampicine fixée à sa cible, l'ARN polymérase bactérienne. La surface de l'enzyme est indiquée en vert. Les mutations conférant la résistance à la rifampicine correspondent aux acides aminés en rouge.

La résistance aux antibiotiques est issue d'un ensemble de mécanismes (non exclusifs) :

• la mutation de la cible de l'antibiotique. Les médicaments antibiotiques se fixent sur une cible précise dans la cellule : enzyme de la paroi, ribosome... Une petite modification (consécutive à une mutation) du site de fixation suffit souvent à empêcher la liaison à l'antibiotique. C'est l'un des mécanismes de résistance à la streptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter la tuberculose. Il est important de noter que si la cible de l'antibiotique est une protéine essentielle pour la bactérie, il faut que la mutation conférant la résistance à l'antibiotique n'empêche pas la protéine d'être fonctionnelle ;
• autre modification de la cible de l'antibiotique. Une enzyme spécifique effectue une modification chimique covalente de la cible, par exemple par une méthylation qui inhibera la fixation de l'antibiotique, comme dans le cas précédent, mais ici sans modification du génome. Ce type de mécanisme est rencontré dans la résistance aux macrolides, où une méthylase confère une résistance en modifiant l'ARN ribosomique au niveau du site de liaison de l'antibiotique ;
• la sur-expression de la cible de l'antibiotique. En produisant davantage de la macromolécule ciblée, la bactérie arrive à maintenir suffisamment d'activité biologique pour se développer, malgré la présence de l'antibiotique ;
• la modification de l'antibiotique. De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance aux β-lactamines[52] (famille de la pénicilline et des céphalosporines) qui implique les enzymes de la famille des β-lactamases. C'est également un des mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des rifamycines[53] (comme la rifabutine) qui implique des enzymes de la famille des ADP-ribosylases ;
• la réduction de la perméabilité membranaire. La bactérie « ferme » les pores par lesquels l'antibiotique pénètre dans la cellule. Ces pores sont normalement constitués de protéines qui forment des canaux et que l'on appelle des porines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines ;
• l'efflux des antibiotiques. Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule, qui « recrache » littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections nosocomiales, et des bactéries Gram négatives en général[54] ;
• défense altruiste. Des bactéries très résistantes sont capables de synthétiser l’indole en très grande quantité pour subvenir aux besoins des bactéries sensibles. Ce composé organique possède une double fonction de résistance : efflux des antibiotiques et activation d’une voie métabolique empêchant la synthèse de radicaux libres qui peut être favorisée par l’antibiotique[55].
• Les biofilms accidentellement et anormalement devenus pathogènes sont souvent très résistants et notamment antibiorésistants[56]. Cette résistance accrue est acquise par plusieurs moyens[57], et en particulier par le phénomène de "conjugaison"[58], qui opère une mutation des gènes bactériens à l'intérieur du biofilm. Ainsi le transfert de gènes entre bactéries par le phénomène de conjugaison, serait 700[59] à 1000[60] fois plus important à l'intérieur d'un biofilm qu'entre individus planctoniques. Une étude sur les biofilms de la bactérie Acinetobacter baumannii a par exemple montré une corrélation entre l'importance du biofilm et l'antibiorésistance[61].
• 80% des résistances ont pour origine des résistances plasmidiques[62](mutation génétique des bactéries). Les virus bactériophages du virome, participent à cette action[63] en conférant par sélection naturelle aux bactéries une résistance accrue aux antibiotiques. Cependant l'action virale contribuerait beaucoup plus rarement[64]^,[65] à l'apparition de bactéries résistantes que le phénomène de conjugaison intervenant dans les biofilms.

La résistance des bactéries aux antibiotiques peut être innée (par exemple les pompes d'efflux des bactéries Gram négatives empêchent naturellement l'action de certains antibiotiques comme le linézolide[66]) ou acquise à la suite d'une pression de sélection[67].

Parmi les mécanismes d'acquisition de résistance, les bactéries peuvent s'adapter à la toxicité d'un antibiotique via des mutations ponctuelles (erreur de réplication conférant un avantage sélectif) ou via un transfert horizontal de gènes (transfert de plasmide ou de transposon). Par exemple, la résistance aux β-lactamines est due à une β-lactamase qui hydrolyse la pénicilline et la céphalosporine. La résistance à de nouveaux antibiotiques de type β-lactamine est principalement due à des mutations au sein des β-lactamases augmentant leur spectre de substrat. La résistance est également associée avec une amplification génique conférant la résistance aux antibiotiques.

La sporulation ou encore la création de biofilms résistants aux antibiotiques et parfois à de nombreux agents nettoyants sont d'autres stratégies, maintenant considérées comme mécanisme de résistance intrinsèque résultant de physiologique (phénotypique) d'adaptation des cellules[68].

Si l'émergence de mécanismes moléculaires de résistance est une étape cruciale, puisqu'elle constitue la naissance d'une nouvelle souche bactérienne résistante, son poids est faible si l'on s'intéresse à la dynamique d'épidémies de bactéries résistantes aux antibiotiques. En effet, le principal impact de l'exposition aux antibiotiques au niveau des microbiotes est d'accélérer la décolonisation naturelle des bactéries sensibles comparativement aux bactéries résistantes. Il en résulte une relative vacuité de la niche populationnelle occupée par les bactéries sensibles et une dissémination relativement plus importante des bactéries résistantes[69].

• Staphylococcus aureus (couramment appelé « Staphylocoque doré ») est l'un des micro-organismes pathogènes les plus résistants. Présent sur les muqueuses et la peau d'environ un tiers des humains, il s'adapte très rapidement à la pression sélective des antibiotiques. Ce fut la première bactérie à présenter une résistance à la pénicilline — dès 1947, soit cinq ans après le début de la production de masse de cet antibiotique. La méticilline était alors l'antibiotique de choix. Le SARM (SARM ou Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) a été découvert en 1961 en Grande-Bretagne.
  Le SARM est désormais assez courant en milieu hospitalier : il était responsable de 37 % des cas fatals de septicémie au Royaume-Uni en 1999, soit 4 % de plus qu'en 1991. La moitié^{[réf. souhaitée]} de tous les staphylocoques dorés aux États-Unis sont résistants à la pénicilline, la méticilline, la tétracycline et l'érythromycine.
  La vancomycine est l'antibiotique qui reste efficace dans ce cas pour l'instant. Une nouvelle classe d'antibiotiques, les oxazolidinones, est disponible depuis les années 1990 et la première application commerciale, le linézolide, est comparable à la vancomycine pour son efficacité contre le SARM^{[réf. souhaitée]}. Toutefois, un VRSA (Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine) a été identifié en 1997 au Japon et a été trouvé depuis dans des hôpitaux en Angleterre, en France, en Suisse[70] et aux États-Unis. Le VRSA est aussi désigné sous le terme « GISA » (glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus) ou « VISA » (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), indiquant une résistance à tous les antibiotiques glycopeptidiques.
• Enterococcus faecium est une autre bactérie multirésistante trouvée en milieu hospitalier[71] : résistance à la pénicilline en 1983, à la vancomycine en 1987 et au linezolide à la fin des années 1990.
• Des pneumonies résistantes à la pénicilline ont été détectées depuis 1967, comme la gonorrhée résistante à la pénicilline. La résistance aux substituts de la pénicilline ne se limite pas aux staphylocoques dorés.
• Escherichia coli est une autre « superbactérie » préoccupante résistante depuis 1993 à cinq variantes de quinolones. En 2016, un nouveau variant a été détecté aux États-Unis, résistant à la colistine (médicament dur considéré comme dernier recours). Le gène de résistance (mcr-1) avait été découvert chez E. coli en Chine, en 2015, puis détecté en Europe[72]^,[18].
• Mycobacterium tuberculosis est couramment résistant à l'isoniazide et à la rifampicine (souches dites MDR pour Multi Drug Resistant). Les souches également résistantes à l'amikacine, la kanamycine, la capréomycine et aux quinolones (dites XDR pour eXtensively Drug Resistant) sont de plus en plus fréquentes. Il existe également des souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes à toutes les molécules antituberculeuses connues (souches dites TDR pour Totally Drug Resistant)[73].
• D'autres pathogènes offrent certaines résistances comme Salmonella, Campylobacter, et Streptocoque.
• En 2009, une entérobactérie produisant une enzyme de type « New Delhi métallo-bêta-lactamase » (et dénommée NDM-1) est identifiée pour la première fois chez un patient suédois ayant été hospitalisé en Inde[74]^,[71]. L'apparition de cette nouvelle bêta-lactamase est préoccupante car elle confère aux bactéries la possibilité de résister aux carbapénèmes, des antibiotiques de dernier recours[75].

En 2017, l'Organisation Mondiale de la Santé a établi une liste des pathogènes sur lesquels les chercheurs doivent concentrer leurs efforts. Les pathogènes les plus critiques sont Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et la classe des entérobactéries (comme Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae), car de plus en plus de ces souches deviennent résistantes aux carbapénèmes, des antibiotiques de la famille des béta-lactamines utilisés en dernier recours[76].

En 2018, comme pour la résistance aux pesticides, la pharmacorésistance augmente dans le monde et devient préoccupante, en dépit (ou à cause) d'un « arsenal chimique » croissant mal utilisé. Selon l'article introductif d'un n° spécial de la revue Science consacré au sujet, « Aujourd'hui, nous nous trouvons au carrefour d'une accélération alarmante de la résistance aux antibiotiques, aux insecticides et aux herbicides » (…) « face au dilemme sociologique de l’augmentation de la résistance aux pesticides » (…) « Nous devons de toute urgence revoir notre dépendance aux produits chimiques pour assurer notre sécurité médicale et alimentaire future ». Des microbes s'adaptent même à des trithérapies ; les mutations en cause peuvent rapidement apparaître et se diffuser d’autant plus vite qu’elles apparaissent chez des organismes se reproduisant rapidement et massivement (ex : microbe, moustique…), alors que leurs prédateurs (des moustiques vecteurs par exemple) ont une stratégie de reproduction plus lente qui les dessert s'ils sont aussi victimes de la toxicité des produits. De plus, la croissance des échanges mondiaux et leur accélération accélèrent la diffusion d’espèces résistantes qui, hors de leurs régions d’origine, peuvent aussi devenir « invasives ». La résistance des champignons pathogènes aux antifongiques pose un défi supplémentaire en raison du faible nombre de molécules efficaces en milieux agricole et médical. Une « mauvaise utilisation » des biocides chimiques peut accélérer ou aggraver ces résistances, avec d’importants dommages collatéraux « généralisés aux systèmes naturels, sociaux et économiques ». Selon les auteurs : « L'évolution contournera toujours l'attaque frontale par de nouveaux biocides, et nous ne pourrons peut-être pas inventer tous les nouveaux produits dont nous avons besoin ». Nous devons donc nous aussi « exploiter les mécanismes de l’évolution pour trouver des moyens plus intelligents de minimiser l'érosion de la susceptibilité chimique ». D’autres moyens de gérer les agents pathogènes et ravageurs sont à mobiliser. Il faut une réglementation rigoureuse, cohérente et respectée des prescriptions et usages de biocides/antibiotiques (médicaux et vétérinaires), associée à des mesures d'hygiène, à des barrières physiques aux ravageurs des cultures, etc. Enfin, il est nécessaire d'aborder les questions de détoxication et bioremédiation des environnements pollués par les biocides (dont certains ne sont pas biodégradables et posent des problèmes en s'accumulant et en générant de nouvelles résistances) [77].

Situation en France, mesures prises

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Selon une étude du CEPMC, « en France, l'antibiorésistance est la cause de 5 543 décès par an chez des patients atteints d'infections à Bactéries Résistantes et 124 806 patients développent une infection liée à une bactérie résistante »[78].

La France compte parmi les pays les plus consommateurs de médicaments, et l'agriculture et l'élevage[89] y tiennent une place très importante.
L'antibiorésistance y est devenue un problème majeur, tant en matière de santé humaine qu'animale, avec l'émergence et la diffusion croissante de souches de bactéries de plus en plus résistantes aux antibiotiques[3].
Certaines émergences conduisent à des impasses thérapeutiques ou à des situations dramatiques dans le traitement de certaines infections graves : « (...) la France détient, en Europe, le record du taux de résistance aux antibiotiques, soit 50 % pour la pénicilline et 28 % pour la méticilline utilisées respectivement contre le pneumocoque et le staphylocoque doré, qui constituent les principales bactéries à l'origine des infections nosocomiales[90]. »
Cette résistance aux antibiotiques croît vite. Dans la dernière étude, « la fréquence des résistances des germes isolés à certains antibiotiques était particulièrement élevée : 64 % des Staphylococcus aureus étaient résistants à la méticilline. Lors de l'enquête en 1996, cette fréquence était de 57 %. ...
Lors de l'enquête, un patient hospitalisé sur 6 recevait un antibiotique ; la large utilisation de certains antibiotiques (fluoroquinolones) fait craindre le développement encore accru de résistances. »

La résistance aux antibiotiques étant un problème de santé publique, il est particulièrement important de pouvoir la mesurer. Les médecins doivent savoir quels antibiotiques utiliser pour traiter une infection bactérienne et les chercheurs doivent pouvoir suivre le développement de nouvelles résistances. La mesure du niveau de résistance des bactéries est donc une technique de routine pratiquée par les labos de recherche ou les hôpitaux. Plusieurs techniques sont disponibles.

Antibiogramme par disque

Antibiogramme

Un antibiogramme est une technique de laboratoire visant à tester la sensibilité d'une souche bactérienne vis-à-vis d'un ou plusieurs antibiotiques supposés ou connus.

Etest pour l'antibiotique Vancomycin contre S. aureus.

Le principe consiste à placer la culture de bactéries en présence d’un ou plusieurs antibiotiques et à observer les conséquences sur le développement et la survie de celle-ci.

Différentes techniques permettent d'identifier la concentration minimum d’inhibition ou CMI, la plus petite concentration d'antibiotique capable d’empêcher les bactéries de pousser[106].

Les solutions alternatives à l'antibiothérapie demeurent des solutions préventives, complémentaires ou des solutions « de niche ». L'« ère post-antibiotique » n'est en effet pas encore arrivée car les antibiotiques restent le traitement privilégié en raison de leur large diffusion compartimentale, de leur puissante activité bactériostatique, voire bactéricide, de leur spectre d'activité (étroit/large) et des faibles coûts de production par rapport aux biothérapies[107].

• En 2011 (novembre), un premier plan Ecoantibio 2012-2016 a été lancé, visant -25 % d'usage d'antibiotiques en 5 ans, avec un focus sur les antibiotiques critiques en médecine vétérinaire et humaine. Son objectif global a été atteint (-36,5 % en 5 ans)[35] ;
• en 2014, La loi d'avenir pour l'agriculture, l’alimentation et la forêt [124] fixe quelques objectifs supplémentaires pour les antibiotiques de médecine humaine (-25 % en 3 ans de l’utilisation des Fluoroquinolones et Céphalosporines de 3e et 4e générations, qui sont l'alternative ou une des seules alternatives pour le traitement de certaines maladies infectieuses humaines), avec 2013 comme année de référence ; objectif atteint et largement dépassé en 2016[35] ;
• en 2016, un décret et un arrêté interministériel encadrent mieux la prescription et la délivrance des médicaments vétérinaire contenant des antibiotiques d’importance critique[35].
• en 2017, un second plan (Ecoantibio 2017-2021) vise à poursuivre l'exposition des animaux aux antibiotiques, via la communication et la formation, via des alternatives aux antibiotiques et une meilleure prévention des maladies animales. Un focus est fait sur la colistine (objectif de -50 % en 5 ans) pour 3 filière (bovine, porcine et avicole)[35] ;
• en 2020, l'ANSES a estimé qu'en 2018, 471 tonnes d’antibiotiques ont été vendus en France, soit -5,5 % par rapport 2017 (499 t/an). C'est le tonnage le plus bas enregistré depuis 1999 (début du suivi, où 1311 t avaient été vendues) ; en 2018, les ventes déclarées avaient nettement diminué (-48,2 % par rapport à 2011, l'année de référence pour le plan Ecoantibio 2012-2016)[35]. Ceci s'explique par une forte chute des ventes d’antibiotiques oraux[35].
  de 2011 à 2018, l’exposition globale des animaux domestiques aurait diminué de 38,4 % : -72,5 % pour les prémélanges médicamenteux, -41,6 % pour les poudres et solutions orales, et -9,4 % pour les injectables. Toutes les types d'élevages suivis en France depuis 2011 ont diminué leurs achats (en poids).
  Et le nombre de traitements intramammaires moyen par vache laitière a aussi diminué (-8,9 % entre 2011 et 2018), mais après une nette amélioration, l’exposition globale des animaux a à nouveau augmenté (+0,7 %) de 2017 à 2018, plus ou moins selon les espèces avec par exemple -11,3 % pour les volailles, -2,7 % pour les porcs, -2,0 % pour les carnivores domestiques mais +8,4 % chez les bovins et + 2% pour les lapins. Les solutions injectables ont augmenté de 7,1 % de 2017 et 2018 alors que les prémélanges médicamenteux diminuaient (-12,0 %) et que les poudres et solutions orales augmentaient de 1,9 % [35]. En outre le nombre moyen de traitements intramammaires par vache laitière a augmenté (+ 6,1 % de 2017 à 2018). Pour la famille critique des fluoroquinone, l'ANSES signale une forte augmentation de l’utilisation des injectables (+ 52,4 % toutes espèces confondues) qui annule une partie des effets de la réduction des apports oraux (qui ont eux, chuté de 26,9 %). In fine, de 2017 à 2018, l’exposition aux Fluoroquinolones a augmenté pour les bovins, porcs, carnivores domestiques et chevaux, tout en diminuant chez les volailles[35]. Un relâchement est constaté de la part des éleveurs et vétérinaires pour les Fluoroquinolones et les Céphalosporines de dernières générations, se traduisant par un rebond de l’exposition des animaux d'élevage à ces antibiotiques en 2017-2018.
  Concernant la colistine, pour laquelle en novembre 2015 a été démontré une résistance transférable par plasmide, le plan Ecoantibio 2017-2021, sur recommandation de l'ANSES[125], a visé -50 % d'exposition en France, ce qui est presque atteint en 2018 chez le porc, et moindrement par les filières bovine et avicole[35].
  Cependant, bien que « toute importation de médicaments sur le territoire douanier national [soit] soumise à une autorisation préalable » (autorisation d’importation commerciale obligatoire, délivrée par l’ANSM)[126] , il est difficile de savoir combien se font d'achats d'antibiotiques en ligne sur des sites étrangers légaux ou illégaux (contribuant alors à l'automédication et à la diffusion d'antibiorésistances), sans prescription médicale ou vétérinaire, sans même évoquer les produits de santé illicites ou faux produits et vendus en ligne par des réseaux cybercriminels (rien qu'en 2018, en France 466 000 médicaments illicites, venus à plus de 70 % d’Asie (Inde et Singapour surtout) et une tonne de produits en vrac ont été saisis par la Douane, débouchant sur 13 enquêtes judiciaires)[127]. En 2020, L'OMS estime qu’environ 50% des médicaments vendus sur Internet sont falsifiés (contrefaits ou non autorisés) et selon l'Institut de recherche anti-contrefaçon de médicaments (IRACM), 96% des pharmacies en ligne seraient illégales, conçues pour duper le consommateur, certains empruntant même d'anciennes URL d'officine légale (« cybersquattage »). L'Ordre national des pharmaciens tient une liste à jour des sites de vente en ligne de médicaments autorisés par les ARS en France[128] et l’Union européenne a produit une directive pour soumettre ces crimes au droit pénal (convention Médicrime) et sécuriser la distribution de médicaments, dont sur Internet [129].
• en mars 2021, Madame Catherine Procaccia, sénateur Vice-Présidente de l’Office Parlementaire d'Evaluation des Choix Scientifiques et Technologiques publie une Note Scientifique de l'Office qui conclut à la nécessité de développer la phagothérapie pour lutter contre l'antibiorésistance: "Il conviendrait au contraire de permettre à brève échéance un recours accru aux phages"[114].